INHIBÍTORY DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 V LIEČBE DIABETOV TYPU 2. MOŽNOSTI CARDIOPROTECTIONS

Účinná kontrola diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je naliehavý problém, s ktorým sú lekári neustále konfrontovaní. Epidémia T2DM s rozvojom akútnych a chronických komplikácií sa stáva obrovskou záťažou pre národné ekonomiky a systémy zdravotnej starostlivosti. Podľa odhadov Medzinárodnej diabetologickej federácie trpí touto chorobou vo svete 246 miliónov ľudí, čo predstavuje 7,3% svetovej populácie vo veku 20 - 79 rokov. Očakáva sa, že tento počet sa v nasledujúcom desaťročí výrazne zvýši a do roku 2025 prekročí 380 miliónov [1]..

Napriek existencii mnohých odporúčaní týkajúcich sa zmien životného štýlu a prítomnosti mnohých liekov znižujúcich cukor, v súčasnosti každý 2 z 3 pacientov s cukrovkou 2. typu nedosahuje cieľové hodnoty glykovaného hemoglobínu HbA1c 2012-06-27.

Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4

* V Ruskej federácii momentálne neexistuje registrácia.

Varovania a bezpečnostné opatrenia

Ťažká a deaktivujúca artralgia. U pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 sú hlásené postmarketingové hlásenia o závažnej a deaktivujúcej artralgii. Čas nástupu príznakov po začatí liekovej terapie sa pohyboval od 1 dňa do niekoľkých rokov. Po prerušení liečby sa u pacientov vyskytla symptomatická úľava. Niektoré z nich mali recidívu symptómov po opakovanom obnovení liečby rovnakým liekom alebo iným inhibítorom DPP-4..

Inhibítory DPP-4 môžu byť možnou príčinou silnej bolesti kĺbov. V takom prípade musíte prestať užívať liek.

Zdroj informácií
www.fda.gov

Oficiálna webová stránka spoločnosti RLS ®. Home Encyklopédia liekov a farmaceutického sortimentu tovaru z ruského internetu. Katalóg liekov Rlsnet.ru poskytuje používateľom prístup k inštrukciám, cenám a popisom liekov, doplnkov výživy, zdravotníckym pomôckam, zdravotníckym pomôckam a iným výrobkom. Farmakologická príručka obsahuje informácie o zložení a forme uvoľňovania, farmakologickom pôsobení, indikáciách na použitie, kontraindikáciách, vedľajších účinkoch, liekových interakciách, spôsobe použitia liekov, farmaceutických spoločnostiach. Zoznam liekov obsahuje ceny liekov a farmaceutických výrobkov v Moskve a ďalších ruských mestách.

Je zakázané prenášať, kopírovať a šíriť informácie bez súhlasu LLC RLS-Patent.
Pri citovaní informačných materiálov zverejnených na stránkach lokality www.rlsnet.ru sa vyžaduje odkaz na zdroj informácií.

Mnoho ďalších zaujímavých vecí

© REGISTRÁCIA LIEKOV RUSSIA ® RLS ®, 2000-2020.

Všetky práva vyhradené.

Komerčné použitie materiálov nie je povolené..

Informácie sú určené lekárskym odborníkom..

Porovnávacie hodnotenie klinickej a ekonomickej účinnosti inhibítorov dipeptylpetidázy-4 pri liečbe diabetes mellitus 2. typu

Publikované v časopise:
"Endokrinológia. Zväzok III."

A.V. Sabanov, Štátna lekárska univerzita vo Volgograde
NA. Petunina, prvá lekárska univerzita Sechenov v Moskve
N.V. Matveev, Ruská národná výskumná lekárska univerzita pomenovaná po N. I. Pirogova
A.V. Luneva, spoločnosť „Takeda-Rusko“

Hormóny gastroenteropankreatického systému, inkretíny, glukonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukóza-dependentný inzulínotropný polypeptid (HIP) sú dôležitou zložkou pri regulácii metabolizmu uhľohydrátov. Pomáhajú zvyšovať sekréciu inzulínu, potláčajú produkciu glukagónu a následne znižujú glykémiu. Inkretíny majú tiež rad ďalších pleiotropných účinkov. Účinky GLP-1 a HIP sú však krátkodobé, pretože sa štiepia enzýmom dipeptidylpeptidáza (DPP-4). Ukázalo sa, že u diabetes mellitus 2. typu existuje defekt inkretínu, ktorý sa dá zastaviť vymenovaním inhibítorov DPP-4. Inhibítory DPP-4, ktoré sú novou triedou liekov znižujúcich cukor, bránia deštrukcii inkretínov, zvyšujú ich hladinu na suprafyziologické, a tým vedú k zníženiu hladiny glukózy v krvi [1, 2]. Ich použitie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) viedlo k stabilnému poklesu koncentrácie glykovaného hemoglobínu (HbA1c), hladiny glukózy v krvi nalačno, zvyčajne pôsobiacej na glykemickú trojicu. Je pozoruhodné, že stimulácia sekrécie inzulínu a potlačenie produkcie glukagónu sa uskutočňuje mechanizmom závislým od glukózy..

Inhibítory DPP-4 majú nielen výrazný účinok na zníženie hladiny cukru, ale tiež vysokú úroveň bezpečnosti, pretože majú nízke riziko vzniku hypoglykemických stavov a neprispievajú k nárastu hmotnosti [2]. Preto sa inhibítory DPP-4 v súčasnosti považujú za jedno z najsľubnejších liekov (PM) používaných pri liečbe cukrovky 2. Môžu sa používať buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi cukor - metformín, deriváty sulfonylmočoviny, tiazalidindión a tiež s inzulínom.

Napriek významnej podobnosti inhibítorov DPP-4, pokiaľ ide o závažnosť ich terapeutickej účinnosti a bezpečnostného profilu, existujú určité rozdiely vo vlastnostiach jednotlivých liekov tejto triedy, najmä s ohľadom na niektoré farmakokinetické vlastnosti, ako je absorpcia, metabolizmus, vylučovanie a tiež v trvaní účinku, na úrovni selektivity a stupňa inhibície enzýmu DPP-4.

Je pravdepodobné, že vyššie uvedené rozdiely môžu mať určitý klinický význam, najmä u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a obličiek, ako aj u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Okrem toho môžu tieto rozdiely ovplyvniť klinické a ekonomické vlastnosti použitia týchto liekov..

V tejto súvislosti sa porovnala klinická a ekonomická účinnosť piatich liekov v tejto skupine: alogliptín, zaregistrovaný v Rusku v roku 2014 (Vipidia®, Takeda) a lieky, ktoré sú už v Rusku známe - linagliptín (Trazhenta®, Bjehringer Inngelheim), saxagliptín (Ongliza®), Bristol-Myers Squibb), sitagliptín (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptín (Galvus®, Novartis). V roku 2014 bol do zoznamu VED zaradený iba vildagliptín, v roku 2015 sa do tohto zoznamu navyše zaradili aj saxagliptín a sitagliptín. Za účelom čo najobjektívnejšieho porovnania klinických charakteristík vyššie uvedených liekov sme uskutočnili hľadanie metaanalýz porovnávajúcich klinickú účinnosť rôznych inhibítorov DPP-4. Celkový počet publikácií nájdených v PubMed pre kľúčové slová „DPP4“ a „metaanalýzy“ bol 9, z ktorých iba jedna publikácia obsahovala hodnotenie alogliptínu, hoci sa nevenovala ani tak porovnaniu účinnosti z hľadiska bezpečnosti rôznych inhibítorov DPP. 4.

Podľa výsledkov vyhľadávania pre kľúčové slová „meta-analýza“ a „alogliptín“ sa našlo 14 publikácií. Vo väčšine z nich sa nevykonalo simultánne porovnanie účinnosti ani bezpečnostného profilu jednotlivých zástupcov triedy inhibítorov DPP-4. Najkompletnejšie takéto porovnanie bolo vykonané v jednej z najnovších publikácií (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4]..

Táto štúdia analyzovala údaje o množstve parametrov účinnosti a bezpečnosti nasledujúcich inhibítorov DPP-4: alogliptín, linagliptín, saxagliptín, sitagliptín a vildagliptín. Táto metaanalýza bola založená na 85 publikáciách opisujúcich výsledky z celkovo 83 randomizovaných klinických štúdií, v ktorých boli študované lieky použité u pacientov s diabetom typu 2 ako monoterapia (14 štúdií), av kombinácii s inými liekmi znižujúcimi cukor, ako je metformín., sulfaurea a inzulínové prípravky.

Je zrejmé, že pri hodnotení účinnosti a bezpečnosti kombinovanej terapie znižujúcej cukor je ťažšie detegovať a porovnávať rozdiely v účinnosti študovaných inhibítorov DPP-4, vzhľadom na možný vplyv iných zložiek liečby..

V tomto ohľade sme na farmakoekonomickú analýzu použili údaje zo štúdie autorov Craddy et al., Vzťah k monoterapii inhibítormi DPP-4 (tabuľka 1). U pacientov s diabetom 2. typu, ktorí dostali niektorý z 5 porovnávaných inhibítorov DPP-4 ako monoterapiu, došlo k významnému zníženiu HbA1c v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo..

stôl 1.
Porovnanie účinnosti a bezpečnosti inhibítorov DPP-4 [4]

tabuľka 2.
Výpočet ročných nákladov na terapiu rôznymi inhibítormi DPP-4

Priemerné hodnoty zmeny telesnej hmotnosti pacientov užívajúcich rôzne inhibítory DPP-4 sa významne nelíšili (napriek mierne výraznejšiemu zníženiu telesnej hmotnosti pri užívaní alogliptínu a linagliptínu), ako aj výskyt hypoglykémie pri užívaní týchto liekov. To všetko umožnilo vyhodnotiť ukazovatele účinnosti a bezpečnosti týchto piatich liekov z rovnakej skupiny ako porovnateľné a použiť metódu minimalizácie nákladov na farmakoekonomickú analýzu. Za týmto účelom boli náklady na priebeh liečby každým z liekov hodnotené za 1 rok.

Údaje o priemernej maloobchodnej hodnote jedného balenia linagliptínu, saxagliptínu, sitagliptínu a vildagliptínu v treťom štvrťroku 2014 sa získali z databázy IMS Health Russia. Maximálna povolená predajná cena lieku alogliptínu bola braná na 977,17 rubľov (informácie poskytnuté výrobcom - spoločnosť Takeda). Vzhľadom na veľkosť veľkoobchodných a maloobchodných prémií za lieky uvedené na zozname základných a základných drog používaných v súlade s nariadením vlády Moskvy z 24. februára 2010 č. 163-PP, náklady na alogliptín dosiahli 1343,62 rubľov. Výpočet nákladov na ročnú terapiu pre každé liečivo, berúc do úvahy priemernú dennú dávku, počet tabliet v jednom balení a frekvenciu podávania liečiva, je uvedený v tabuľke 2..

Terapia diabetes mellitus typu 2 s použitím alogliptínu s rovnakou účinnosťou a bezpečnosťou je teda o 21% lacnejšia ako liečba linagliptínom, 22% lacnejšia ako vildagliptín, 44% lacnejšia ako saxagliptín a 85% v porovnaní so sitagliptínom.

BIBLIOGRAFIA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Nové lieky na diabetes mellitus 2. typu: aké je ich miesto v terapii? Drugs, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. Prehľad gliptínov v roku 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, a kol. Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 a HbA1c cieľ 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Porovnávacia účinnosť inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4 pri cukrovke typu 2: Systematické hodnotenie a porovnávanie kombinovanej liečby. Diabetes Ther., Jún 2014, 5 (1): 1-41.

Klinické použitie inhibítora DPP-4 vildagliptínu pri diabetes mellitus 2. typu

* Nárazový faktor pre rok 2018 podľa RSCI

Časopis je zaradený do Zoznamu recenzovaných vedeckých publikácií Vysokej atestačnej komisie.

Prečítajte si nové vydanie

V posledných rokoch sa veľký vedecký a praktický záujem venoval štúdiu úlohy hormónov gastrointestinálneho traktu pri regulácii sekrécie inzulínu, a teda pri regulácii homeostázy glukózy v ľudskom tele. Z nich je viac alebo menej známa úloha glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózy závislého inzulínotropného polypeptidu (HIP), ktoré sa nazývajú inkretíny. Increcíny sú hormóny gastrointestinálneho traktu, ktoré vznikajú ako reakcia na príjem potravy a spôsobujú stimuláciu sekrécie inzulínu. A ich účinok, ktorý vedie k zvýšenej glukózou závislej sekrécii inzulínu p-bunkami pankreasu, sa nazýval „inkretínový efekt“ (obr. 1)..

Blokátory DPP-4

Hlavné indikácie:

• Diabetes 2. typu.

Vlastnosti: relatívne nová skupina antidiabetík. Prípravky tejto skupiny predlžujú „životný“ čas v tele špeciálnych látok, ktoré stimulujú tvorbu inzulínu po jedle. Keď človek neje, tieto finančné prostriedky nefungujú, a preto sa riziko prudkého zníženia hladiny glukózy v krvi výrazne zníži.

Najčastejšie vedľajšie účinky: alergické reakcie.

Hlavné kontraindikácie: individuálna intolerancia, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, gravidita, laktácia, vek do 18 rokov.

Dôležité informácie o pacientovi:

• Drogy sa zvyčajne predpisujú na dlhú dobu, často ako súčasť kombinovanej liečby.
• Na rozdiel od mnohých iných liekov na liečbu cukrovky sú dobre tolerované. Výskyt nežiaducich udalostí v klinických skúšaniach bol porovnateľný s výskytom placeba..
• Najúčinnejšia pre novodiagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu a v prvých rokoch ochorenia.
• Aplikácia bez ohľadu na príjem potravy 1krát denne, s výnimkou vildagliptínu (1 - 2-krát denne).

Nezabúdajte, že samoliečba je život ohrozujúca, poraďte sa s lekárom ohľadne použitia akýchkoľvek liekov.

Odporúčania na zintenzívnenie terapie znižovania cukru pri cukrovke 2. typu

Pokyny pre lekárov v oblasti správy pacientov
s cukrovkou a obezitou
Príloha k časopisu „Medical Council“

M.V. Shestakova, akademička Ruskej akadémie vied, lekárka lekárskych vied, profesorka, riaditeľka diabetologického ústavu, zástupkyňa riaditeľa vedeckej práce v Endokrinologickom výskumnom stredisku

Odborná publikácia pre zdravotníckych a farmaceutických pracovníkov.

Všeobecné ustanovenia konsenzu RAE o začatí a zintenzívnení liečby cukrovky typu 2 na zníženie hladiny cukru

1. Stanovenie individuálnej cieľovej hodnoty na kontrolu glykémie podľa hladiny HbA1c Pre každého pacienta je cieľová hladina HbA1c stanovená individuálne, čo závisí od veku alebo dĺžky života pacienta, trvania ochorenia, prítomnosti vaskulárnych komplikácií a rizika hypoglykémie..

Pri výbere jednotlivých cieľov HbA1c môžu ovplyvniť aj ďalšie faktory: motivácia, dodržiavanie liečby, vzdelávanie pacientov, používanie iných liekov.

2. Stratifikácia terapeutických taktík v závislosti od počiatočnej úrovne HbA1c

Rada expertov RAE rozhodla, že hlavným usmernením pri výbere liečebnej stratégie pre pacientov s diabetom 2. typu by mal byť indikátor glykovaného hemoglobínu HbA1c, pretože hodnoty glykémie počas dňa sú veľmi variabilné. Glykemické indexy (nalačno a postprandiálne) sa môžu použiť na rozhodnutia, keď nie je možné získať výsledky HbA1c (dodatok 1. Korešpondencia glykovaného hemoglobínu HbA1c na dennú priemernú hladinu glukózy v plazme).

• Zmeny životného štýlu (úbytok hmotnosti s nadbytkom, obmedzenie ľahko stráviteľných uhľohydrátov a nasýtených tukov, aktivácia fyzickej aktivity) je základom liečby cukrovky typu 2 na akejkoľvek počiatočnej úrovni metabolickej kontroly. Tréning a motivácia pacienta by sa mali začať okamžite. Nízke dodržiavanie tejto protidrogovej liečby si však vyžaduje vymenovanie liekovej terapie. Preto sa terapia liekmi znižujúcimi cukor vo veľkej väčšine prípadov pridáva k zmenám životného štýlu už pri debute choroby.
• Pri počiatočnej hladine HbA1c 6,5–7,5% je možné dosiahnuť cieľové glykemické hodnoty pri monoterapii liekmi znižujúcimi cukor. Ak monoterapia nedosiahne ciele, v budúcnosti je možné použiť kombinovanú liečbu (dve alebo tri lieky).
• Pri počiatočnej hladine HbA1c 7,6–9,0% sa má začať okamžite s kombinovanou liečbou. Pri neefektívnosti sa môže použiť kombinácia troch liekov znižujúcich cukor alebo inzulínovej terapie.
• Pri počiatočnom HbA1c vyššom ako 9,0% by sa mala v prípade závažných klinických príznakov (strata hmotnosti, smäd, polyúria atď.) Predpísať inzulínová terapia (samotná alebo v kombinácii s PSSP). Ak sa v budúcnosti dosiahnu ciele metabolickej kontroly, môže byť pacient prevedený na kombinovanú liečbu bez inzulínu. Pri absencii klinických príznakov dekompenzácie v úvode je možné predpísať kombináciu dvoch alebo troch liekov znižujúcich hladinu cukru, ktoré ovplyvňujú rôzne mechanizmy hyperglykémie..

Obrázok 1. Intenzifikácia terapie znižujúcej cukor s pôvodnou hodnotou HbA1c až do 7,5% Algoritmy pre špecializovanú lekársku starostlivosť o pacientov s diabetes mellitus, 8. vydanie, 2017.

Rozhodovanie o zmene (zintenzívnení) predtým predpísanej liečby

• Monitorovanie účinnosti hypoglykemickej liečby podľa hladiny HbA1c sa odporúča každé 3 mesiace. Titrácia dávky predpísaných hypoglykemických liekov na najúčinnejšie (tolerované) sa vykonáva podľa údajov sebakontrola glykémie..
• Zmena (zintenzívnenie) terapie znižujúcej cukor v prípade jej neefektívnosti (t. J. V prípade, že sa nedosiahnu individuálne ciele НbА1с), by sa mala vykonať najneskôr o 6 mesiacov neskôr; v prípade zhoršenia pohody alebo chýbajúcich známok účinnosti liečby sa rozhodnutie o intenzifikácii môže prijať skôr.
• Bezpečnosť a účinnosť sú pri výbere liečby prioritami. Individuálny prístup by sa mal uplatňovať tak na začiatku liečby, ako aj v ktoromkoľvek štádiu liečby.

Najbežnejšie používanými skupinami liekov znižujúcich cukor sú biguanidy, inhibítory dipeptidylpeptidázy typu 4 (IDPP-4), inhibítory glukózy kotransportér glukózy typu 2 (INGLT-2), agonisty GLP-1, deriváty SM, tiazolidíndióny (TZD). Zriedkavejšie používané skupiny liekov zahŕňajú glinidy a inhibítory a-glukozidázy.

Obrázok 2. Farmakoterapia diabetu 2. typu

Podľa Algoritmov špecializovanej lekárskej starostlivosti o pacientov s cukrovkou sa monoterapia PSSP môže predpísať na začiatku ochorenia na úrovni HbA1c.problém Odporúča sa (priorita) Bezpečné / neutrálne NeodporúčanéPotvrdená kardiovaskulárna choroba 1 (okrem srdcového zlyhania)INGLT-2 (empagliflozin 2); aGPP-1 (liraglutid)metformín; CM; IDPP-4y; aGPP-1; INGLT-23; TZD; Akarbóza, inzulínCM (glibenklamid)Zástava srdcaINGLT-2 (empagliflozin 2)metformín; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-23; Akarbóza, inzulín (na začiatku opatrnosť)SM (glibenklamid) TZD a DPP-4 (saxagliptín)CKD od 1-3a (GFR ≥ 45 ml / min / 1,73 m 2)INGLT-2 (empaglyf-losín 2); SM (gliklazid MV); aGPP-1 (liraglutid)metformín; CM; TZD; IDPP-4; aGPP-1; INGLT-2 3 (dapagliflozín sa neodporúča pre GFR 2); inzulíny; akarbózaSM (glibenklamid) (GFR 2)CKD s 3b-5 (SCF 2)IDPP-4; akarbózaCM (glibenklamid); metformín; INGLT-2; aGPP-1 (s GFR2); TZD; akarbóza; IDPP-4 (gozogliptín)Obezitametformín; aGPP-1; INGLT-2IDPP-4; akarbózaSpôsobujú zvýšenie telesnej hmotnosti (ale ak je to klinicky nevyhnutné, mali by sa predpísať bez toho, aby sa tento účinok bral do úvahy); CM; TZD; inzulín

1. Vzťahuje sa to na prítomnosť aspoň jedného z nasledujúcich ochorení a / alebo stavov: koronárne srdcové ochorenie (anamnéza infarktu myokardu, štep koronárneho bypassu, stentovanie, choroba koronárnych artérií s poškodením jednej alebo viacerých koronárnych ciev); anamnéza ischemickej alebo hemoragickej mozgovej príhody; periférne arteriálne ochorenie (s príznakmi alebo bez príznakov).
2. Podľa EMPA-REG OUTCOME.
3. Prebiehajú štúdie kardiovaskulárnych a obličkových aspektov bezpečnosti iných liekov triedy IGNT-2. Zdroj: Algoritmy špecializovanej lekárskej starostlivosti o pacientov s diabetes mellitus, 8. vydanie / ed. Î.I. Dedova, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov. M., Diabetes, 2017, 20 (1 S): 1-12

Ďalšie kapitoly z knihy:

© Všetky práva vyhradené. Žiadna časť tejto knihy nesmie byť reprodukovaná v akejkoľvek podobe bez písomného súhlasu držiteľov autorských práv..

Onglisa ™ (saxagliptín) - inhibítor dipeptidylpeptidázy-4: "inkretínový účinok" a klinické použitie

V posledných desaťročiach sa dosiahol významný pokrok v štúdii patogenézy diabetes mellitus (DM), bolo opísaných mnoho jemných patofyziologických mechanizmov, ktoré sú základom vývoja tohto ochorenia. Dnes sa všeobecne uznáva, že diabetes typu 2 je spôsobený na jednej strane znížením citlivosti inzulínu v periférnom tkanive (inzulínová rezistencia) a na druhej strane znížením sekrécie inzulínu. V dôsledku toho väčšina existujúcich perorálnych antidiabetík ovplyvňuje jedno z týchto patogenetických väzieb: buď ako senzibilizátory inzulínu zvyšujú citlivosť tkanív na endogénny inzulín, alebo ako deriváty sulfonylmočoviny stimulujú sekréciu inzulínu pankreatickými b-bunkami. Niektoré lieky majú odlišný mechanizmus účinku - znižujú absorpciu glukózy v tenkom čreve.

Vzhľadom na skutočnosť, že v modernej spoločnosti počet ľudí trpiacich cukrovkou typu 2, bohužiaľ, neustále rastie, problém zvyšovania účinnosti liečby tejto choroby a jej komplikácií je stále dôležitejší. Veľký význam má vývoj antidiabetík založených na úplne nových princípoch pôsobenia. Najdôležitejšou požiadavkou na tieto lieky spolu s vysokou terapeutickou účinnosťou je pokročilejší bezpečnostný profil, ako aj schopnosť vyvíjať priaznivý účinok na sprievodné faktory, ktoré prispievajú k ďalšiemu progresu diabetes mellitus a rozvoju jeho komplikácií..

Takáto nová trieda perorálnych antidiabetík, takzvané inhibítory dipeptidylpeptidázy typu 4 (DPP-4), ktorých tvorba úzko priblížila vedcov a lekárov k možnosti obnovenia narušenej funkcie buniek ostrovčekových ostrovčekov, patrí práve medzi tieto lieky. Mechanizmus účinku týchto liekov je spojený s inhibíciou enzýmu DPP-4, ktorý štiepi inkretíny - prírodné faktory, ktoré prispievajú k sekrécii inzulínu v reakcii na jedlo a regulujú hladinu glykémie na lačný žalúdok aj postprandiálne. V podmienkach diabetu mellitu 2. typu, zníženie produkcie inzulínu v kombinácii s rezistenciou periférneho tkaniva k jeho pôsobeniu, predĺženie aktivity inkretínu s použitím inhibítorov DPP-4 zaisťuje produkciu inzulínu výlučne v reakcii na jedlo a súčasne potlačuje uvoľňovanie hormónu „kontrainzulínu“ - glukagónu., Tento účinok inhibítorov DPP-4 môže pomôcť pri korekcii narušenia sekrécie inzulínu charakteristického pre diabetes typu 2 v reakcii na príjem potravy, t. na zvýšenie fyziologického profilu sekrécie inzulínu u pacientov. Inhibítory DPP-4, ktoré sa používajú ako monoterapia alebo v kombinácii s inými látkami znižujúcimi cukor, zlepšujú vlastnosti metabolizmu uhľohydrátov, ale to sa deje bez zvýšenia telesnej hmotnosti pacienta (ako v kombinácii so sulfonylmočovinami alebo glitazónmi) a bez zvýšenia rizika hypoglykémie (ako pri kombinácie s prípravkami sulfonylmočoviny).

1. Čo sú to inkretíny a „inkretínový efekt“?

Inkretíny sú peptidy, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a nedávno boli predmetom značného záujmu kvôli ich antidiabetickému účinku. Okrem stimulácie sekrécie inzulínu zvyšujú všetky štádiá biosyntézy inzulínu a sú spojené so zlepšenou funkciou b-buniek. Predklinické štúdie ukázali, že chránia b-bunky, zvyšujú diferenciáciu a proliferáciu a znižujú apoptózu; na zvieracích modeloch sa zistilo spojenie so zvýšením hmotnosti b-buniek [18].

Najaktívnejší z inkretínov je glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1) a glukózovo závislý inzulínotropný polypeptid (HIP). GLP-1 je prírastkový hormón, ktorý okrem stimulácie sekrécie inzulínu znižuje sekréciu glukagónu, a tak inhibuje endogénnu tvorbu glukózy, čím znižuje fluktuáciu postprandiálnej glukózy v krvi. Okrem toho sa pod vplyvom GLP-1 znižuje chuť do jedla, čo vedie k menšiemu príjmu potravy a chudnutiu; chyme sa zrýchľuje pozdĺž gastrointestinálneho traktu a je možné pozorovať aj pozitívny vplyv na kardiovaskulárny systém [1, 31]. Zatiaľ čo účinok na b-bunky je spoločný pre oba inkretíny, GUI neinhibuje sekréciu glukagónu a neovplyvňuje vyprázdňovanie žalúdka a príjem potravy [18]. ISU však môže hrať úlohu pri regulácii metabolizmu lipidov [8]..

Štúdium inkretínov sa začalo v minulom storočí. V roku 1902 Baylis a Starling opísali faktor, ktorý sa vytvára v tenkom čreve a stimuluje sekréciu pankreasu; termín „inkretín“ sa prvýkrát objavil v roku 1932. ISU - prvý ľudský inkretín - bol izolovaný v roku 1973; v roku 1987 bol objavený ľudský GLP-1.

V roku 1964 bol „inkretínový efekt“ prvýkrát opísaný v experimente, keď bola odpoveď zo sekrécie inzulínu výraznejšia pri perorálnej glukóze ako pri intravenóznom podaní [15, 35]. "Inkretínový efekt" vedie k zvýšenej glukózou závislej sekrécii inzulínu pankreatickými b-bunkami. Podľa odhadov M. Naucka a kol., Približne 60% inzulínu secernovaného v reakcii na príjem potravy je dôsledkom tohto účinku [30, 32]. V roku 1986 bolo u diabetu 2. typu zistené zníženie inkretínového účinku [31]..

GLP-1 existuje vo forme dvoch biologicky aktívnych peptidových foriem, derivátov proglukagónového peptidového prekurzora (preproglukagónu). Izoforma, vrátane 30 aminokyselinových zvyškov, GLP-1 (7-36) -amid, tvorí asi 80% GLP-1, nájdeného v krvnom riečisku [7, 12], čo je hlavná aktívna peptidová forma tohto inkretínu..

V roku 1995 sa ukázalo, že za fyziologických podmienok sa cirkulujúci GLP-1 a HIP štiepia enzýmom DPP-4. Tento enzým štiepi dva aminokyselinové zvyšky z N-konca intaktných biologicky aktívnych foriem inkretínov, čo vedie k tvorbe skrátených fragmentov hormónov, ktoré sú takmer úplne bez hormonálnej aktivity. Tieto údaje tvorili základ myšlienky, že tvorba inhibítorov enzýmu DPP-4 môže byť účinným prostriedkom fyziologickej kontroly glykémie udržiavaním účinkov peptidov podobných glukagónu..

Rodina DPP-4 je podrodina polyolových oligopeptidáz, ktorá obsahuje 4 enzýmy: DPP-4, fibroblastový aktivačný proteín, DPP-8, DPP-9 a dva proteíny bez enzymatickej aktivity: DPP-4-podobný proteín-6 a DPP-10. DPP-4 je najrozšírenejším enzýmom tejto skupiny, ktorý je prítomný vo forme peptidázy viazanej na povrchovej membráne bunky, ako aj v rozpustnej forme cirkulujúcej v krvnej plazme. U ľudí je DPP-4 exprimovaný v epitelových bunkách, endoteliálnych kapilárách a v lymfocytoch. To zahŕňa expresiu v gastrointestinálnom trakte, žlčovodoch, exokrinných pankreatických bunkách, obličkách, týmuse, lymfatických cestách, močovom mechúre, príušných a mliečných žľazách, pečeni, slezine, pľúcach, mozgu. DPP-4 pozostáva z 766 aminokyselinových zvyškov a dvoch domén: N-terminálna b-propelerová doména a C-terminálna a- / b-hydrolázová doména. DPP-4 je katalyticky aktívny ako dimér a prístup do aktívneho centra sa dosiahne otvorením lúmenu medzi doménou b-vrtule a hydrolázou. Substráty DPP-4 sú rôzne neuropeptidy, hormóny a chemokíny. GLP-1 a HIP sú endogénne fyziologické substráty DPP-4, ktorých koncentrácia v obehovom obehu priamo súvisí s aktivitou DPP-4 [26]..

Fyziologické účinky inkretínov sa vykonávajú väzbou na špecifické receptory, ktoré sa nachádzajú v mnohých orgánoch vrátane pankreasu a mozgu [11]. V krvi je polčas GLP-1 od 60 do 90 sekúnd v dôsledku jeho rýchlej deštrukcie enzýmom DPP-4 s tvorbou metabolitov, ktoré môžu pôsobiť ako antagonisty receptorov GLP-1 [28]..

Inkretíny sa do krvi uvoľňujú z črevných buniek počas celého dňa, ich hladiny sa zvyšujú v reakcii na príjem potravy. HIP sa vylučuje črevnými K-bunkami a GLP-1 sa vylučuje L-bunkami a po požití HIP cirkuluje v krvi v koncentráciách 10-krát vyšších ako GLP-1. Oba inkretíny majú podobné inzulínotropné účinky pri koncentráciách glukózy až do 108 mg / dl (6,0 mmol / l), ale pri hladinách glukózy nad 140 mg / dl (7,8 mmol / l) má HIP malý účinok na sekréciu inzulínu [22]., Na rozdiel od GLP-1 GUI neinhibuje sekréciu glukagónu. Pretože stupeň vplyvu GLP-1 na sekréciu inzulínu závisí od koncentrácie glukózy v krvnej plazme, pretože hladina glykémie sa blíži normálnym hodnotám, stimulácia sekrécie inzulínu GLP-1 klesá.

Inzulínotropný účinok GLP-1

Funkčný vzťah v rámci hormonálnej regulácie "čreva - pankreasu" sa nazýva enteroinzulárna os. Rozsiahle experimentálne štúdie enteroinzulárnej osi sú normálne a za patofyziologických stavov, ako je obezita a diabetes typu 2, pri ktorých je preukázané, že inkretíny spôsobujú zvýšenie sekrécie inzulínu pri normálnej hladine glukózy, a najmä pri hyperglykémii..

Inzulínotropné účinky GLP-1 sa intenzívne študovali na pokusoch na zvieratách. U myší so zníženou toleranciou glukózy teda GLP-1 zvyšuje schopnosť b-buniek reagovať na hyperglykémiu [16]. Podobne, keď je GLP-1 ošetrený izolovanými pankreatickými b-bunkami potkana, bunky sa stávajú citlivými na glukózu a reagujú na sekréciu inzulínu [23]. Infúzia antagonistov GLP-1 do paviánov a hlodavcov viedla po perorálnom podaní glukózy k zvýšeniu koncentrácie glukózy v plazme nalačno ak zníženiu koncentrácie inzulínu [4]. Posledné pozorovanie naznačuje, že výsledkom porušenia činnosti GLP-1 je zníženie sekrécie inzulínu a zvýšenie glykémie. Okrem stimulačného účinku na sekréciu inzulínu stimuluje GLP-1 tiež biosyntézu inzulínu bunkovými líniami ostrovčekov invitro [4, 13]..

Kontrola glykémie nalačno a po jedle

Hladina glykémie je určená rýchlosťou príjmu a rýchlosťou vylučovania glukózy z krvi. Koncentrácia glukózy na lačno sa v zásade udržiava v normálnom rozmedzí (70 - 100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) udržiavaním rovnováhy medzi rýchlosťou produkcie glukózy v pečeni a rýchlosťou absorpcie glukózy v periférnych tkanivách..

V reakcii na zníženie koncentrácie glukózy v plazme, ku ktorej dochádza počas hladovania, je glukagón syntetizovaný pankreatickými a-bunkami. Pomáha to zvyšovať prietok glukózy do krvi (glukóza sa vytvára v pečeni glukoneogenézou a glykogenolýzou), ktorá udržuje koncentráciu glukózy v krvnej plazme v úzkom fyziologickom rozmedzí..

Sekrécia GLP-1 začína po jedle v reakcii na neurohumorálne signály a prítomnosť potravy v čreve. Jesť zvyšuje koncentráciu glukózy v krvi, ktorá spolu so sekréciou GLP-1 a GUI stimuluje b-bunky, ktoré zodpovedajú súčasnej sekrécii dvoch peptidových hormónov, ktoré regulujú hladinu glukózy - inzulínu a amylínu. GLP-1 spôsobuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy. Inzulín reguluje hladiny postprandiálnej glukózy stimuláciou absorpcie glukózy v tkanivách citlivých na inzulín (pečeň, svaly, tukové tkanivo), a tak zaisťuje elimináciu glukózy. Navyše vylučovanie inzulínu potláča vylučovanie glukagónu, čo vedie k zníženiu pomeru inzulín / glukagón a k zníženiu tvorby glukózy v pečeni..

GLP-1 teda pomáha udržiavať homeostázu glukózy a pôsobí ako regulátor príjmu potravy a udržiava b-bunky v zdravom stave. Inzulínotropný účinok GLP-1 klesá so znižovaním glukózy a približuje sa k normálnym hodnotám, čím sa znižuje pravdepodobnosť hypoglykémie [17]..

Potlačenie sekrécie glukagónu

GLP-1 potláča vylučovanie glukagónu a-bunkami pankreasu v závislosti od hladiny glukózy. Tento GLP účinok potlačením vylučovania glukagónu vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni. Po jedle zvyšuje sekrécia GLP-1 sekréciu inzulínu a inhibuje sekréciu glukagónu pankreasom, čím účinne zvyšuje potlačenie sekrécie glukagónu inzulínom. Všeobecne platí, že kombinácia účinkov GLP-1 spolu s nutrične stimulovanou sekréciou inzulínu reguluje postprandiálne hladiny glukózy v plazme. Koncentrácia glukózy v plazme nalačno je určená rovnováhou medzi glukózou indukovanou glukagónom a jej elimináciou stimulovanou inzulínom. Vzťah medzi sekréciou glukagónu a inzulínu významne prispieva k udržiavaniu homeostázy glukózy v tele..

Regulácia vyprázdňovania žalúdka

Jednou z dôležitých funkcií GLP-1 je účinok na rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, ktorý zasa ovplyvňuje výkyvy hladiny postprandiálnej glukózy [41]. Predpokladá sa, že regulácia procesu vyprázdňovania žalúdka pod vplyvom GLP-1 sa vykonáva väzbou GLP-1 na receptory GLP-1 v mozgu, čo vedie k parasympatickej stimulácii vetvami nervu vagus (n.vagus) a regulácii procesu vyprázdňovania žalúdka..

Okrem toho GLP-1 znižuje produkciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku, a tým zaručuje adekvátne množstvo v reakcii na príjem pevných zložiek potravín. GLP-1 tak pomáha regulovať trávenie obsahu žalúdka a znižuje objem vnútorného lúmenu žalúdka [39]. Celkovým výsledkom je obmedzenie postprandiálnych fluktuácií hladín glukózy regulovaním rýchlosti vstupu živín do tenkého čreva..

Zníženie príjmu potravy a telesnej hmotnosti

GLP-1 hrá úlohu v centrálnej regulácii príjmu potravy..

Použitím rôznych zvieracích modelov sa ukázalo, že receptory GLP-1 nachádzajúce sa v rôznych častiach centrálneho nervového systému, vrátane jadier hypotalamu a oblasti postrému, sú zapojené do procesu riadenia príjmu potravy..

Je dôležité zdôrazniť, že v prípade hypotalamických jadier a oblasti postriekania neexistuje hematoencefalická bariéra, ktorá umožňuje GLP-1 dosiahnuť tieto oblasti z obehového lôžka. Štúdie ukázali, že podávanie GLP-1 priamo do komôr mozgu hlodavcov má za následok zníženie príjmu potravy v závislosti od dávky. Naproti tomu intraventrikulárne podávanie antagonistov GLP-1 zvyšuje príjem potravy, čo vedie k zvýšeniu telesnej hmotnosti [40]..

Proliferácia a neogenéza pankreatických b-buniek

Zaujímavým faktom je, že GLP-1 sa podieľa na udržiavaní zdravých b-buniek pankreasu. Podávanie GLP-1 zdravým potkanom a myšiam, ako aj starým potkanom tolerantným na glukózu, viedlo k zvýšenej proliferácii a zvýšeniu počtu b-buniek v pankrease [33]. Na zvieracích modeloch, in vivo aj in vitro, sa ukázalo, že okrem stimulácie proliferácie b-buniek u zvierat podporuje GLP-1 aj tvorbu funkčne aktívnych b-buniek z nediferencovaných progenitorových buniek pankreasu [19]..

Mechanizmus účinku HIP na pankreatické b-bunky sa študoval na rôznych modeloch (v izolovaných b-bunkách, v perfúznom pankrease, v intaktných laboratórnych zvieratách). Ďalšie štúdie sa uskutočňujú s použitím klonovaných receptorov, aby sa identifikovalo aktívne miesto molekuly HIP a mechanizmy bunkovej aktivácie za normálnych a patologických podmienok. Bol teda odhalený ďalší mechanizmus, pomocou ktorého sa HIP môže podieľať na regulácii diferenciácie a mitogenézy ostrovčekových buniek. Popri známej skutočnosti, že je znížená sekrécia inzulínu pri obezite a diabete 2. typu, bolo tiež zistené zníženie expresie HIP receptorov v b-bunkách pankreasu a zodpovedajúce potlačenie prenosu inkretínového signálu. Táto skutočnosť vysvetľuje zníženie citlivosti na inkretíny pri cukrovke typu 2 [32]..

Dostupné údaje o hlavných vlastnostiach hormónov inkretíny GLP-1 a GUI teda naznačujú dôležitú úlohu týchto hormónov vylučovaných črevnými bunkami v reakcii na príjem potravy. Ich účinok sa čiastočne realizuje ovplyvňovaním pomeru dvoch kľúčových hormónov produkovaných ostrovčekovými bunkami pankreasu - inzulínu a glukagónu, ako aj reguláciou príjmu potravy, podporovaním chymu, proliferáciou a diferenciáciou b-buniek. Tieto kumulatívne účinky zamerané na udržanie rovnováhy medzi procesmi tvorby a spotreby glukózy bunkami hrajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii homeostázy glukózy v tele..

2. Lieky, ktoré zvyšujú účinky inkretínov a ich použitia pri cukrovke 2. typu

Mechanizmy pôsobenia inhibítorov DPP-4

Pri cukrovke 2. typu je účinok inkretínu narušený, ale exogénne podávaný GLP-1 môže normalizovať koncentrácie na lačný žalúdok aj po jedle [1-3, 32]. Ukázalo sa, že GLP-1 s predĺženým subkutánnym podávaním pacientom s diabetom typu 2 (do 6 týždňov) zlepšil funkciu b-buniek, znížil hladinu glukózy a glykozylovaného hemoglobínu (HbA1c), zvýšil citlivosť periférneho inzulínu; okrem toho sa zaznamenalo zníženie telesnej hmotnosti [41].

Obehové obdobie endogénneho alebo exogénneho GLP-1 v krvi je však, ako už bolo uvedené, extrémne krátke kvôli rýchlej inaktivácii inkretínov enzýmom dipeptidylpeptidáza-4, ktorý je zodpovedný za počiatočné rýchle rozpady GLP-1 a HIP [1, 3]..

Aby sa zabezpečilo praktické použitie natívneho GLP-1 ako nového nástroja na liečenie cukrovky typu 2, odporúča sa zabrániť rýchlemu rozkladu GLP-1 pomocou inhibítorov DPP-4. Realita tohto prístupu sa preukázala v predklinických štúdiách inhibítorov DPP-4 s použitím modelov inzulínovej rezistencie, cukrovky 2. typu, narušenej glukózovej tolerancie u zvierat, pri ktorých sa preukázalo, že zvýšenie koncentrácie intaktného hormonálneho inkretínu je sprevádzané zlepšením glukózovej tolerancie [3] ( obr. 1).

Použitie inhibítorov DPP-4, ktoré sa môžu použiť na zvýšenie GLP-1, je skutočne fyziologický spôsob obnovenia narušenej sekrécie inzulínu závislého od glukózy a korekcie zvýšených hladín glukagónu - kľúčových porúch typických pre diabetes mellitus..

Inhibítory DPP-4 navyše vykazujú v experimente protinádorovú aktivitu, pričom pôsobia stimuláciou produkcie cytokínov a chemokínov na transkripčnej úrovni. Okrem toho sa v novotvaroch a lymfatických uzlinách v regionálnom odtokovom systéme vyvíjajú adaptívne a geneticky stanovené varianty imunitnej odpovede, ktoré poskytujú silný antineoplastický účinok vo vzťahu k mnohým nádorovým modelom u myší [8, 11]..

Mimetiká inkretínu

Podľa mechanizmu účinku majú inhibítory DPP-4 veľa spoločného s inou novou triedou antidiabetík - takzvanými mimetikami inkretínu. Tieto látky tiež napodobňujú prirodzené fyziologické mechanizmy na zabezpečenie primeranej glykemickej kontroly. Prvým liekom v tejto skupine bol liek byeta (Byetta). Účinnou látkou tohto lieku je exenatid (syntetický exendín-4). Spoločnosť Baeta bola schválená Úradom pre potraviny a liečivá USA (FDA) v apríli 2005..

Exenatid je syntetický proteínový analóg nachádzajúci sa v slinách obrovského jašterice Gila Monster, ktoré sa nachádza v juhozápadných Spojených štátoch. Táto látka pomáha plazovi, ktorý je veľmi zriedkavo, ale hojne, aby zabránil náhlym zmenám v koncentrácii glukózy v krvi a udržal si relatívne stabilnú hladinu..

Podľa výsledkov niekoľkých klinických štúdií poskytuje parenterálne podávanie exenatidu spoľahlivú kontrolu glykémie (zníženie hladiny glukózy v krvi nalačno aj po jedle), a to aj u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí majú iné existujúce antidiabetické lieky, ktoré sú nedostatočné efektívne, dokonca aj pri maximálnych terapeutických dávkach. Okrem toho sa na pozadí použitia lieku zaznamenáva ďalší priaznivý terapeutický účinok - zníženie telesnej hmotnosti závislé od dávky [10, 20, 25, 36]. Existuje tiež dôvod domnievať sa, že exenatid je priamym stimulantom neogenézy pankreatických b-buniek [18]..

Vyvíjajú sa a testujú sa syntetické injekčné analógy GLP-1, ktoré majú vzhľadom na určité rozdiely v ich štruktúre v porovnaní s natívnym GLP-1 dlhší polčas [10]..

Pri tvorbe inhibítorov DPP-4 sa použil iný spôsob: pôsobením na enzým, ktorý degraduje GLP-1, tieto lieky zvyšujú endogénne hladiny hormónu GLP-1 bez toho, aby sa uchýlili k exogénnemu podávaniu syntetických inkretínov. Okrem toho, na rozdiel od parenterálneho exenatidu, sú inhibítory DPP-4 formulované ako pevné orálne dávkové formy.

Onglisa (saxagliptín) - nové liečivo zo skupiny inhibítorov DPP-4

V súčasnosti je na liečenie cukrovky typu 2 schválených niekoľko liekov zo skupiny inhibítorov DPP-4. Sitagliptín spoločnosti Merck bol schválený Úradom pre potraviny a liečivá USA v októbri 2006 a Európskou agentúrou pre lieky v marci 2007 a Novartis vildagliptín bol schválený Európskou agentúrou pre lieky v júli 2007. Značný počet ďalších spoločností, vrátane spoločností ROSH a NovoNordisk, vedie predklinické a klinické skúšky potenciálnych inhibítorov DPP-4. V roku 2009 sa na trh dostala droga Onglisa (saxagliptín).

Onglisa (saxagliptín) (BMS-477118; (S) -3-hydroxyadamantylglycín-L-cis-4,5-metanoprolín-tril) je inhibítor DPP-4 obsahujúci nitril (obr. 2) s molekulovým vzorcom C18H27N3O3 a molekulovou hmotnosťou 333,4., Je to silný selektívny, reverzibilný kompetitívny inhibítor DPP-4 s inhibičnou konštantou K = 0,6–1,3 nmol / l, čo odráža pomalú väzobnú kapacitu. Podľa farmakokinetickej štúdie sa predpokladá, že inhibícia DPP-4 Onglise (saxagliptín) je dvojstupňový proces, ktorý zahŕňa vytvorenie reverzibilného komplexu kovalentných enzýmov a inhibítorov a výsledkom je pomalý pomer enzýmu medzi aktívnou a neaktívnou formou [8]..

Onglisa (saxagliptín) sa po perorálnom podaní ľahko vstrebáva. Maximálna hladina Onglisy (saxagliptínu) v krvi a jeho hlavného metabolitu v krvi je dosiahnutá po 2 a 4 hodinách. Jesť súčasne s liečivom má slabý vplyv na farmakokinetické parametre Onglisa (saxagliptín). Väzba Onglisy (saxagliptínu) a jeho metabolitov na krvné bielkoviny sa prakticky nepozoruje, preto zmena koncentrácie proteínov v plazme za určitých podmienok (zlyhanie pečene alebo obličiek) nemá vplyv na distribúciu Onglisy (saxagliptínu)..

Podávanie Onglisy (saxagliptínu) pacientom s diabetom 2. typu spôsobuje inhibíciu DPP-4 do 24 hodín. Po naplnení glukózou to vedie k zvýšeniu hladiny aktívnych cirkulujúcich inkretínov (vrátane GLP-1 a HIP) 2 - 3 krát, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie inzulínu a C-peptidu a zníženiu hladín glukagónu..

Onglisa (saxagliptín) sa in vitro metabolizuje na formu aktívneho metabolitu (BMS-510849), ktorého aktivita je polovičná oproti pôvodnej molekule. K tejto biotransformácii dochádza za účasti systému cytochrómu P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) v pečeni. Pri zlyhaní pečene sa koncentrácia metabolitu v krvi znižuje (o 7–33%). Onglisa (saxagliptín) aj jeho primárny metabolit sú in vitro silnými inhibítormi aktivity DPP-4 v krvnej plazme myší, potkanov, psov, opíc cynomolgus, opíc rhesus a ľudí in vitro..

Onglisa (saxagliptín) a jeho metabolit sa vylučujú z tela obličkami aj pečeňou. Priemerný renálny klírens Onglisa (saxagliptín) (asi 230 ml / min) je vyšší ako zvyčajná úroveň renálnej filtrácie (asi 120 ml / min), čo naznačuje jeho aktívne vylučovanie obličkami. Približne 22% zavedeného značeného C14 anglis (saxagliptín) sa nachádzalo v stolici, čiastočne sa vylúčilo žlčou a čiastočne predstavovalo neabsorbovaný východiskový materiál..

Výsledky klinickej štúdie saxagliptínu v kombinácii s inými hypoglykemickými látkami

Kombinovaný režim pre začiatočnú liečbu Onglizou (saxagliptínom) a metformínom bol skúmaný v štúdii, ktorá trvala 24 týždňov a zahŕňala 1306 predtým neliečených pacientov so zle kontrolovaným diabetom 2. typu (východisková hodnota HbA1c = 9,5%) [24 ]. Pacienti boli randomizovaní do monoterapeutických skupín s metformínom alebo Onglisou (saxagliptín) (10 mg) alebo kombinovanou terapiou s Onglisou (saxagliptín) (5 alebo 10 mg) a metformínom (začínajúc od 500 mg za deň, zvyšujúcimi sa na 2 000 mg za deň). Kombinovaná liečba sa ukázala byť účinnejšou ako obidva typy monoterapie: obidve dávky Onglisy (saxagliptínu) v kombinácii s metformínom znížili hladinu HbA1c o 2,5% z pôvodného ukazovateľa, zatiaľ čo monoterapia Onglisou (saxagliptín) - iba 1,7%, a metformín - o 2,0%.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii, do ktorej bolo zapojených 743 pacientov s diabetom 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c = 8%), ktorí dostávali monoterapiu metformínom (viac ako 1 500 mg / deň), bol doplnený Onglisa (saxagliptín) ako ďalšia liečba (priebeh) 24 týždňov pri dávke 2,5; 5 alebo 10 mg / deň) znížila hladinu HbA1c o 0,7%; 0,8% a 0,7%.

Na obr. Obrázok 3 predstavuje výsledky tejto štúdie, ktoré demonštrujú ďalšie pozitívne účinky, keď sa k liečbe metformínom pridá Onglisa (saxagliptín): zníženie glukózy nalačno (o 1,33 mmol / l v porovnaní s placebom) a postprandiálne, čo viedlo k viditeľnému zníženiu HbA1c; fluktuácie postprandiálnych hladín glukózy boli významne menej časté. Po liečbe Onglisou (saxagliptín) nedošlo k štatisticky významnej zmene telesnej hmotnosti pacientov ani k zvýšeniu prejavov hypoglykémie v porovnaní so skupinou s placebom [9]..

V ďalšej 24-týždňovej štúdii, ktorá zahŕňala 768 pacientov s cukrovkou 2. typu s nedostatočnou kontrolou pomocou submaximálnych dávok glibenklamidu (HbA1c = 8,4%), po užití glibenklamidu počas 4 týždňov v dávke 7,5 mg u jednej skupiny pacientov Onglisa (saxagliptín) bol navyše predpísaný (2,5 alebo 5,0 mg / deň) a na druhej strane sa dávka glibenklamidu zvýšila na povolené maximum (15 mg / deň). Onglisa (saxagliptín) v obidvoch dávkach zvýšil účinnosť liečby v porovnaní so zvýšenou dávkou glibenklamidu: HbA1c klesla o 0,5–0,6% pôvodnej hladiny, zatiaľ čo približne 22% pacientov dosiahlo cieľovú hladinu HbA1c (pod 7%). v porovnaní so skupinou glibenklamidov, v ktorej sa HbA1c zvýšil o 0,1%. Pridanie Onglisa (saxagliptínu), na rozdiel od zvýšenia dávky glibenklamidu, zlepšilo hladovanie a glykémiu po jedle a tiež zvýšilo reakciu b-buniek na glukózu [37]..

52-týždňová štúdia [40], do ktorej bolo zapojených 858 dospelých pacientov s cukrovkou 2. typu, ktorí užívali metformín viac ako 1500 mg / deň a mali hladinu HbA1c vyššiu ako 6,5 - 10%, preukázala, že k tejto liečbe bolo pridané 5 mg. / deň Onglisa (saxagliptín) viedla k poklesu HbA1c o 0,74%, čo je porovnateľné so znížením HbA1c o 0,80% v skupine, v ktorej bol glipizid pridaný do monoterapie metformínom v priemernej dennej dávke 14,7 mg / deň. Rozdiel medzi skupinami bol 0,06% (95% interval spoľahlivosti od –0,05 do 0,16%). Ďalšia liečba Onglizou (saxagliptínom) bola sprevádzaná znížením telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom (–1,1 kg, resp. + 1,1 kg; p)

V štúdii [20] sa Ongliza (saxagliptín) pridal k liečbe tiazolidíndiónmi (TZD) u 565 pacientov (počiatočná HbA1c = 8,3%) s nedostatočne kontrolovanou hyperglykémiou pri monoterapii so stabilnými dávkami TZD (pioglitazón 30 alebo 45 mg, rosiglitazón 4 alebo 8 mg, priebeh počas 12 týždňov). Pridanie 2,5 alebo 5,0 mg / deň Onglisa (saxagliptínu) po 24 týždňoch malo za následok výraznejšie zníženie hladiny HbA1c (–0,7 alebo –0,9%) v porovnaní so skupinou s placebom (–0,3%). Cieľová hladina HbA1c sa dosiahla u 42% pacientov, ktorí dostávali Onglise (saxagliptín), a iba 26% v kontrolnej skupine. Hladina glykémie nalačno a postprandiálna hladina (obrázok 4), ako aj indikátor HOMA-2 (hodnotenie funkcie b-buniek) v skupine Onglisa (saxagliptín) sa zlepšili, zatiaľ čo v porovnávacej skupine sa nezmenili.

Nedávno boli publikované výsledky prvej paralelnej štúdie [41], v ktorej sa porovnávala účinnosť kombinácie s metformínom dvoch inhibítorov DPP-4: Onglise (saxagliptín) a sitagliptínu pri liečbe pacientov s cukrovkou 2. typu, u ktorých metformín neposkytol dostatočnú kontrolu glykémie. Pacienti s hladinou glykovaného hemoglobínu 6,5 - 10% pri konštantnej dávke metformínu 1 500 - 3 000 mg / deň boli náhodne zaradení do skupín, ktoré dostali okrem metformínu 5 mg Onglisa (saxagliptín) (n = 403) alebo 100 mg sitagliptínu (n = 398) ) 1 za deň. Po 18 týždňoch liečby bol rozdiel medzi počiatočnou a konečnou hladinou HbA1c u pacientov, ktorí dostávali Onglise (saxagliptín) alebo sitagliptín, –0,52 a –0,62% (rozdiel medzi skupinami 0,09%; 95% interval spoľahlivosti od 0,01) do 0,20%), čo sa považuje za porovnateľnosť výsledkov. Podiel pacientov, ktorí počas liečby dosiahli terapeutickú glykemickú odpoveď (HbA1c ≤ 6,5%), bol blízky v dvoch skupinách pacientov, čo predstavovalo 26,3% pri Onglise (saxagliptín) a metformíne a 29,1% pri sitagliptíne a metformíne., Pacienti dobre znášali oba typy liečby, frekvencia a závažnosť nežiaducich následkov bola porovnateľná v oboch skupinách. Prípady hypoglykémie, väčšinou mierne, boli zaznamenané u približne 3% pacientov v každej skupine. Pokles telesnej hmotnosti v oboch skupinách bol asi 0,4 kg. V skupinách, ktoré dostávali Ongliza (saxagliptín) alebo sitagliptín, neboli žiadne rozdiely vo frekvencii prejavov najbežnejších javov, ako sú infekcie močových ciest (5,7 a 5,3%), nasofaryngitída (4,0 a 4,0%), hnačka. (2,5 a 2,5%). Štúdia teda preukázala porovnateľné výsledky účinnosti integrovaného použitia Onglisa (saxagliptínu) a sitagliptínu s metformínom, pokiaľ ide o zlepšenie kontroly glykémie, bezpečnosti a znášanlivosti liečby. Je potrebné zdôrazniť, že podobný terapeutický účinok sa dosiahol pri dávke Onglisa (saxagliptín) 5 mg a sitagliptínu 100 mg, čo naznačuje nižšie zaťaženie enzýmu a transportných systémov pečene a obličiek pri dlhodobom používaní Onglisa (saxagliptín) v porovnaní so sitagliptínom. Je potrebné poznamenať, že Onglizu (saxagliptín) sa môže predpísať v nezmenenej dávke 5 mg denne pacientom s miernym až stredne ťažkým zlyhaním pečene..

Onglisa (saxagliptín) je jediný inhibítor DPP-4, ktorý je možné predpísať pacientom so stredne ťažkým a ťažkým zlyhaním obličiek v dávke 2,5 mg za deň. Použitie iných inhibítorov DPP-4, ktoré sa v súčasnosti používajú v rutinnej klinickej praxi, sa neodporúča.

Bezpečnosť a znášanlivosť Onglises (saxagliptin)

Dôležitou výhodou antidiabetík zo skupiny inhibítorov DPP-4 je dobrý bezpečnostný profil. Podľa klinických štúdií je Onglisa (saxagliptín) pacientmi dobre tolerovaná. Po užití lieku sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky, čo potvrdzujú výsledky laboratórnych testov po 2 týždňoch užívania Onglisa (saxagliptín) v dávke až 40 mg; použitie lieku tiež neovplyvnilo parametre QT intervalu na elektrokardiograme [5].

Prípady hypoglykémie boli zriedkavé. V štúdiách používajúcich rôzne dávky lieku neboli zaznamenané žiadne zjavné vedľajšie účinky závislé od dávky. Frekvencia a spektrum nežiaducich udalostí sú podobné ako v kontrolných skupinách (placebo). Najčastejšie: bolesti hlavy, infekcie horných dýchacích ciest a močových ciest, nasofaryngitída. Žiadny vplyv na počet lymfocytov alebo konkrétne neutrofilov, negatívny vplyv na imunitný systém. Pri iných laboratórnych testoch, vrátane testov funkcie pečene, sa nezistili žiadne ďalšie abnormality [38]..

Onglisa (saxagliptín) je tiež dobre tolerovaná ako súčasť kombinovanej terapie. Pri použití Onglisy (saxagliptínu) v kombinácii s metformínom, glibenklamidom a TZD v porovnaní s kontrolnými skupinami pacientov neboli zistené žiadne významné rozdiely vo frekvencii a povahe nežiaducich účinkov [21, 24, 37]..

hypoglykémie

Štúdie pri terapeutických dávkach Onglisy (saxagliptínu) do 10 mg nepreukázali zvýšenie incidencie hypoglykémie v porovnaní s placebom. Pri monoterapii sa príznaky hypoglykémie prejavili u 6,3% pacientov užívajúcich Ongliza (saxagliptín) v malých dávkach (2,5–40,0 mg), oproti 1,5% pacientov v skupine s placebom a 13,6% pacientov, ktorí užívali vysoké dávky Ongliza. (saxagliptín) (100 mg) [38].

Keď sa Onglisa (saxagliptín) kombinoval s glibenklamidom, hypoglykémia sa vyskytla u 14% pacientov, čo je porovnateľné s výsledkami v skupine so zvýšenou titráciou glibenklamidu (10%) [37]. Nízky výskyt hypoglykémie sa pozoroval pri kombinácii Onglisa (saxagliptín) s TZD (4,1 a 2,7% pri dávkach 2,5 a 5,0 mg, v tomto poradí) v porovnaní s 3,8% pri monoterapii TZD a iba jeden prípad hypoglykémie sa potvrdil v skupine Onglisa (saxagliptín) 2,5 mg [21].

Výskyt nových antidiabetík, ktorých účinok je založený na zvýšení účinku endogénnych inkretínov, teda otvára nové vyhliadky na liečenie cukrovky 2. typu. Napriek tomu, že tieto dve triedy týchto liekov (inhibítory DPP-1 a analógy GLP) patria k chemicky odlišným a štrukturálne nezávislým zlúčeninám, majú podobný mechanizmus účinku, ktorý spočíva v regulácii homeostázy glukózy ovplyvňovaním procesov glukózovo závislej syntézy inzulínu a glukagónu a ovplyvňovaním spotreby. jedlo a podpora chymu, o proliferácii a diferenciácii pankreatických b-buniek. Významnou výhodou inhibítorov DPP-4 je možnosť ich použitia vo forme tabliet, na rozdiel od injekčných analógov GLP. Je tiež dôležité, aby inhibítory DPP-4 nespôsobovali významné vedľajšie účinky, nezvyšovali výskyt hypoglykémie a neviedli k zvýšeniu telesnej hmotnosti. Inhibítory DPP-4 sú účinné ako vo forme monoterapie, tak v kombinácii s metformínom, derivátmi sulfonylmočoviny, TZD. Vo väčšine štúdií pridanie inhibítora DPP-4 Onglisa (saxagliptín) poskytlo ďalšie zníženie hladiny glykozylovaného hemoglobínu, porovnateľné s použitím ďalších hypoglykemických látok iných skupín. Platí to najmä v prípadoch, keď maximálne možné dávky liekov znižujúcich cukor neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie u pacienta. Uskutočnenie nových rozsiahlych štúdií o možnostiach použitia inhibítorov DPP-4 pomôže tejto skupine liekov zaujať stabilné miesto v stratégii liečby cukrovky 2. typu..