Rezistencia na inzulín

Inzulín je dôležitý hormón, ktorý produkujú skupiny pankreatických buniek nachádzajúcich sa v jeho chvoste. Hlavnou funkciou účinnej látky je regulovanie metabolických procesov vyrovnávaním hladiny glukózy v krvi. Zhoršená sekrécia hormónov, ktorá spôsobuje zvýšenie hladiny cukru, sa nazýva cukrovka. Ľudia trpiaci týmto ochorením potrebujú neustálu podpornú terapiu a diétne korekcie..

Pretože hladina hormónov v tele nestačí na zvládnutie úloh, lekári predpisujú náhradné lieky, ktorých účinnou látkou je inzulín získaný laboratórnou syntézou. Nasledujú hlavné typy inzulínu, ako aj to, na čom spočíva výber tohto alebo tohto lieku..

Hormonálne kategórie

Existuje niekoľko klasifikácií, na základe ktorých si endokrinológ vyberie liečebný režim. Podľa pôvodu a druhu sa rozlišujú tieto druhy liekov:

  • Inzulín syntetizovaný z pankreasu zástupcov hovädzieho dobytka. Od hormónu ľudského tela sa líši prítomnosťou ďalších troch aminokyselín, čo spôsobuje vznik častých alergických reakcií..
  • Ošípaný inzulín má chemickú štruktúru bližšie k ľudskému hormónu. Jeho rozdielom je nahradenie iba jednej aminokyseliny v proteínovom reťazci.
  • Prípravok na veľryby sa líši od základného ľudského hormónu ešte viac, ako je syntetizovaný z hovädzieho dobytka. Používa sa veľmi zriedka.
  • Ľudský analóg, ktorý je syntetizovaný dvoma spôsobmi: s použitím Escherichia coli (ľudský inzulín) a nahradením „nevhodnej“ aminokyseliny v bravčovom hormóne (geneticky upravený typ).

komponentov

Nasledujúca separácia druhov inzulínu je založená na počte zložiek. Ak liek pozostáva z extraktu pankreasu jedného druhu zvieraťa, napríklad iba ošípaných alebo iba býka, týka sa to monovoidných látok. Pri súčasnej kombinácii extraktov niekoľkých živočíšnych druhov sa inzulín nazýva kombinovaný.

Stupeň čistenia

V závislosti od potreby purifikácie hormonálne aktívnej látky existuje táto klasifikácia:

  • Tradičným nástrojom je, aby sa liek stal viac tekutým kyslým etanolom a potom sa uskutočnila filtrácia, solenie a mnohokrát kryštalizácia. Metóda čistenia nie je dokonalá, pretože v zložení látky zostáva veľké množstvo nečistôt.
  • Monopikový liek - v prvej fáze purifikácie tradičnou metódou a potom filtráciou pomocou špeciálneho gélu. Stupeň nečistôt je nižší ako pri prvej metóde.
  • Jednozložkový produkt - používa sa hĺbkové čistenie molekulárnym preosievaním a iónomeničovou chromatografiou, čo je pre človeka ideálne riešenie.

Rýchlosť a trvanie

Hormonálne lieky sú štandardizované podľa rýchlosti vývoja účinku a trvania účinku:

  • ultrakrátkych;
  • krátky
  • stredné trvanie;
  • dlhá (predĺžená);
  • kombinované (kombinované).

Mechanizmus ich pôsobenia sa môže meniť, čo odborník berie do úvahy pri výbere liečiva na liečenie.

ultrakrátkych

Navrhnuté na okamžité zníženie hladiny cukru v krvi. Tieto typy inzulínu sa podávajú bezprostredne pred jedlom, pretože výsledok použitia sa objaví v priebehu prvých 10 minút. Najaktívnejší účinok lieku sa vyvíja po hodine a pol.

Humalogue

Analóg ľudského inzulínu a zástupca ultra krátkej akčnej skupiny. Líši sa od základného hormónu v poradí usporiadania určitých aminokyselín. Trvanie akcie môže dosiahnuť 4 hodiny.

Používa sa na cukrovku typu 1, neznášanlivosť na lieky iných skupín, akútnu inzulínovú rezistenciu pri cukrovke typu 2, ak perorálne lieky nie sú účinné.

NovoRapid

Ultrashort liek založený na inzulíne aspart. K dispozícii ako bezfarebný roztok v injekčných striekačkách. Každá obsahuje 3 ml produktu v ekvivalente 300 PIECES inzulínu. Je to analóg ľudského hormónu syntetizovaného pomocou E. coli. Štúdie preukázali možnosť predpisovania pre ženy počas obdobia narodenia dieťaťa.

Apidra

Ďalší slávny predstaviteľ skupiny. Používa sa na liečbu dospelých a detí po 6 rokoch. Používa sa opatrne pri liečbe tehotných a starších osôb. Dávkový režim sa vyberá individuálne. Aplikuje sa subkutánne alebo pomocou špeciálneho systému pumpovania..

Krátke prípravy

Zástupcovia tejto skupiny sa vyznačujú tým, že ich činnosť začína o 20 - 30 minút a trvá až 6 hodín. Krátke inzulíny si vyžadujú podanie 15 minút pred požitím potravy. Niekoľko hodín po injekcii je vhodné si pripraviť malú „desiatu“.

V niektorých klinických prípadoch odborníci kombinujú použitie krátkych prípravkov s dlhodobopôsobiacimi inzulínmi. Predbežné hodnotenie stavu pacienta, miesta podania hormónu, ukazovateľov dávkovania a glukózy.

Najznámejší predstavitelia:

  • Actrapid NM je geneticky modifikovaný liek, ktorý sa podáva subkutánne a intravenózne. Intramuskulárne podávanie je tiež možné, ale len podľa pokynov špecialistov. Lieky na predpis.
  • „Humulin Regular“ - sa predpisuje na inzulín-dependentnú cukrovku, novo diagnostikovanú chorobu a počas tehotenstva s inzulínovou nezávislou formou. Je možné subkutánne, intramuskulárne a intravenózne podanie. K dispozícii v náplniach a injekčných liekovkách.
  • Humodar R je polosyntetický liek, ktorý je možné kombinovať so stredne pôsobiacimi inzulínmi. Neexistujú žiadne obmedzenia na použitie počas gravidity a laktácie.
  • „Monodar“ - je predpísaný pre choroby typu 1 a 2, odolnosť voči tabletám počas tehotenstva. Bravčové jednosložkové prípravky.
  • „Biosulin R“ je druh geneticky modifikovaného produktu, ktorý je k dispozícii vo fľašiach a náplniach. V kombinácii s „Biosulin N“ - stredne pôsobiacim inzulínom.

Inzulíny stredného trvania

Patria sem lieky, ktorých trvanie účinku je v rozmedzí od 8 do 12 hodín. Stačí deň alebo dva. Začať 2 hodiny po injekcii.

  • nástroje genetického inžinierstva - „Biosulin N“, „Insuran NPH“, „Protafan NM“, „Humulin NPH“;
  • polosyntetické prípravky - „Humodar B“, „Biogulin N“;
  • bravčové inzulíny - Protafan MS, Monodar B;
  • zinková suspenzia - "Monotard MS".

„Dlhé“ drogy

Nástup činnosti fondov sa vyvíja po 4-8 hodinách a môže trvať až 1,5 - 2 dni. Najvyššia aktivita sa prejavuje medzi 8 a 16 hodinami po injekcii.

Lantus

Droga patrí medzi vysokovýkonné inzulíny. Účinnou látkou v kompozícii je inzulín glargín. S opatrnosťou sa predpisuje počas tehotenstva. Použitie pri liečení cukrovky u detí mladších ako 6 rokov sa neodporúča. Podáva sa hlboko subkutánne jedenkrát denne súčasne..

Liek Insulin Lantus, ktorý má dlhodobo pôsobiaci účinok, sa používa ako jediné liečivo av kombinácii s inými liekmi zameranými na zníženie hladiny cukru v krvi. K dispozícii v perách injekčných striekačiek a náplniach pre systém pumpy. K dispozícii iba na lekársky predpis..

Levemir Penfill

Liečivo, ktoré predstavuje inzulín detemir. Jeho analógom je Levemir Flexpen. Určené výhradne na subkutánne podávanie. V kombinácii s tabletovanými liekmi, individuálna voľba dávky.

Kombinované dvojfázové činidlá

Sú to lieky vo forme suspenzie, ktoré obsahujú v určitých pomeroch „krátky“ a stredne trvajúci inzulín. Využitie týchto prostriedkov vám umožňuje obmedziť počet potrebných injekcií na polovicu. Hlavní predstavitelia skupiny sú uvedení v tabuľke..

nadpisDruh drogyUvoľňovací formulárFunkcie použitia
"Humodar K25"Polosyntetické činidloNáplne, fľaštičkyLen na subkutánne podávanie sa môže použiť cukrovka 2. typu
"Biogulin 70/30"Polosyntetické činidlokazetyPodáva sa 1-2 krát denne pol hodiny pred jedlom. Len na subkutánne podanie
"Humulin M3"Geneticky skonštruovaný typNáplne, fľaštičkyJe možné subkutánne a intramuskulárne podanie. Intravenózne - zakázané
Insuman Comb 25GTGeneticky skonštruovaný typNáplne, fľaštičkyAkcia začína od 30 do 60 minút, trvá až 20 hodín. Podáva sa iba subkutánne.
NovoMix 30 PenfillInzulín aspartkazetyÚčinné po 10 - 20 minútach a trvanie účinku dosiahne deň. Iba subkutánne

Podmienky skladovania

Drogy sa musia skladovať v chladničkách alebo špeciálnych chladničkách. Otvorenú fľašu nemožno v tomto stave uchovávať dlhšie ako 30 dní, pretože produkt stráca svoje vlastnosti.

Ak existuje potreba prepravy a nie je možné prepravovať liek v chladničke, musíte mať špeciálny vak s chladivom (gél alebo ľad)..

Použitie inzulínu

Celá inzulínová terapia je založená na niekoľkých liečebných režimoch:

  • Tradičnou metódou je kombinovať liečivo s krátkodobým a dlhodobým účinkom v pomere 30/70 alebo 40/60. Používajú sa na liečbu starších ľudí, nedisciplinovaných pacientov a pacientov s duševnými poruchami, pretože nie je potrebné neustále sledovať hladinu glukózy. Liečivá sa podávajú 1 až 2-krát denne.
  • Zintenzívnená metóda - denná dávka je rozdelená medzi krátkodobo a dlhodobo pôsobiace lieky. Prvý sa zavádza po jedle a druhý - ráno a v noci.

Lekár si vyberie požadovaný typ inzulínu s prihliadnutím na ukazovatele:

  • zvyky
  • telesná reakcia;
  • počet potrebných úvodov;
  • počet meraní cukru;
  • Vek;
  • ukazovatele glukózy.

Preto dnes existuje mnoho druhov liečiva na liečenie cukrovky. Správne zvolený liečebný režim a dodržiavanie odborných odporúčaní pomôže udržať hladiny glukózy v prijateľnom rámci a zaistiť plné fungovanie.

Druhy inzulínu

Prvá injekcia inzulínu sa uskutočnila v roku 1922. Odvtedy sa objavilo mnoho typov inzulínu, ktoré sa určitým spôsobom líšia. Hlavnými bodmi rozdielu v inzulíne sú ich pôvod, ako aj princíp a trvanie účinku.

Rozdiely v inzulínovom pôvode

Podľa tohto princípu sa rozlišujú tieto typy inzulínu:

  • hovädzí inzulín - získaný z pankreasu zvierat. Tento inzulín sa najviac líši od človeka. Často sa u neho objavia alergické reakcie..
  • bravčové mäso - získané z pankreasu ošípaných. Líši sa od človeka iba jednou aminokyselinou. Ošípaný inzulín tiež často spôsobuje alergie.
  • ľudský - alebo skôr analógy ľudského inzulínu a geneticky upraveného inzulínu. Tieto inzulíny sa získavajú dvoma spôsobmi: v prvom spôsobe je ľudský inzulín syntetizovaný E.coli, a v druhom spôsobe je ľudský inzulín získaný z prasačieho inzulínu nahradením jednej aminokyseliny..

Medzi inzulíny pre dobytok patria: Insulrap GPP, Ultralente, Ultralente MS.

Medzi bravčové inzulíny patria: Monodar K (15.30.50), Monodar ultralong, Monodar Long, Monosuinsulin, Insulrap SPP atď..

Ľudské inzulíny zahŕňajú: Actrapid, Novorapid, Lantus, Humulin, Humalog, Novomix, Protafan a mnoho ďalších.

Najlepšie sú analógy ľudského inzulínu a geneticky modifikovaného inzulínu, majú lepšie čistenie; nemajú také vedľajšie účinky ako inzulín živočíšneho pôvodu; nespôsobujú alergické reakcie tak často ako živočíšne inzulíny, pretože na rozdiel od živočíšnych inzulínov neobsahujú cudzie bielkoviny.

Rozdiely v trvaní účinku inzulínu

Podľa princípu a trvania pôsobenia sa ultratortné inzulíny vyznačujú krátkym, stredným trvaním a predĺženým účinkom.

Inzulíny ultrakrátkeho pôsobenia začínajú pôsobiť okamžite po podaní, vrchol dosahujú po 1-1,5 a trvajú 3 až 4 hodiny.
Tieto inzulíny sa môžu podávať bezprostredne pred a po jedle. So zavedením ultrakrátkeho inzulínu pred jedlom nie je potrebné udržiavať pauzu medzi injekciou a jedlom.

Inzulíny ultrakrátkeho tela nevyžadujú ďalšie občerstvenie na vrchole účinku, čo je pohodlnejšie ako krátke.

Medzi inzulíny ultrakrátkeho typu patria Apidra, Novo-Rapid, Humalog.

Krátke inzulíny začínajú pôsobiť za 20 - 30 minút, vrchol účinku nastane za 2 - 3 hodiny, trvanie účinku je asi 5 - 6 hodín.
Krátke inzulíny sa podávajú pred jedlom, zvyčajne je potrebné udržiavať pauzu medzi injekciou a začiatkom jedla za 10-15 minút.

Pri používaní krátkych inzulínov je potrebné mať občerstvenie 2-3 hodiny po injekcii, čas občerstvenia by sa mal zhodovať s najvyššou dobou účinku inzulínu..

Medzi krátke inzulíny patria Actrapid, Himulin Regular, Monodar (K50, K30, K15), Insuman Rapid, Humodar, atď..

  • Inzulíny stredného trvania

Táto skupina kombinuje inzulíny, ktoré majú pomerne dlhé trvanie účinku, približne 12 - 16 hodín.

Typicky sa pri cukrovke typu 1 tieto inzulíny používajú ako základné alebo východiskové látky. Vyžadujú sa dve (niekedy tri) injekcie denne, zvyčajne ráno a večer v intervale 12 hodín.

Tieto inzulíny začínajú účinkovať po 1-3 hodinách, svoj vrchol dosahujú po 4-8 (v priemere) hodinách a trvajú asi 12-16 hodín.

Medzi stredne dlhé inzulíny patria také inzulíny ako Protafan, Humulin NPH, Humodar br, Insuman Bazal, Novomiks.

  • Dlhodobo pôsobiace inzulíny

Tieto inzulíny pôsobia ako pozadie alebo bazálny inzulín. Trvá jedna (niekedy dve) injekcie denne.
Inzulíny s dlhodobým účinkom sa používajú na inzulínovú terapiu cukrovky 2. typu.

Ich dávka je kumulatívna, to znamená, že keď sa zmení dávka, účinok bude úplne viditeľný za 2-3 dni.

Predĺžené inzulíny začínajú pracovať 4-6 hodín po podaní, maximálna aktivita za 10-14 hodín, ich účinok trvá 20-24 hodín.
Medzi dlhodobo pôsobiacimi inzulínmi sú „vrcholné“ inzulíny, to znamená, že nedávajú výrazný vrchol, respektíve pôsobia jemnejšie a vo väčšej miere napodobňujú pôsobenie endogénneho inzulínu u zdravého človeka..

Medzi dlhodobo pôsobiace inzulíny patria Lantus, Monodar Long a Monodar Ultralong, Ultlente, Ultralong, Humulin L atď..
Medzi špičkové inzulíny patrí Levemir, Lantus.

Typ inzulínu

charakteristický

Začiatok akcie

Vrchol akcie

Trvanie akcie

Moderné technológie na výrobu inzulínu na liečenie cukrovky

Diabetes mellitus (DM) je jedným z najúžasnejších a najbežnejších metabolických ochorení. Podľa štatistík sa každých 10 - 15 rokov počet pacientov s cukrovkou na svete zdvojnásobuje.

Ochorenie negatívne ovplyvňuje kvalitu života. Pacient neustále pociťuje sucho v ústach a smäd, takže je nútený používať veľké množstvo tekutiny. Výsledkom je časté a silné močenie. Človek pociťuje zvýšenú chuť do jedla. Pokožka sa stáva suchou, objavia sa na nej pľuzgiere. Často sa pozorujú kŕče v lýtkových svaloch..

Postupom času dochádza k poškodeniu srdca a krvných ciev, periférnych nervov, sietnice, obličiek, tvorbe trofických vredov (diabetická noha), riziko pádu do diabetického kómy sa prudko zvyšuje.

Druhy chorôb a ich príčiny

Existujú dva hlavné typy cukrovky:

  • prvý,
  • druhý.

Prvý typ sa vyvíja najčastejšie v mladom veku (do 30 rokov). Je spojená s nedostatočnou sekréciou hormónu inzulínu, ktorý je produkovaný pankreasom (pankreas). K zníženej tvorbe hormónov dochádza v dôsledku poškodenia p-buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu. Sú poškodené v dôsledku autoimunitnej reakcie tela na určité vírusové infekcie (hepatitída, rubeola, príušnice) alebo toxické účinky pesticídov, nitrozamínov, liekov atď..

Diabetes 2. typu zvyčajne začína po štyridsiatich rokoch. Hladina hormónu v krvi môže byť v tomto prípade normálna alebo dokonca vyššia, ako je normálna hodnota, bunky tela sa však voči nej javia ako imúnne. Existuje veľa dôvodov pre cukrovku 2. typu (dedičná predispozícia, obezita, chronický stres, systematické poruchy stravovania atď.).

Pri obidvoch typoch cukrovky je v krvi diagnostikovaná vysoká hladina glukózy v krvi..

liečba

Moderná medicína nevie, ako vyliečiť cukrovku, takže bude trvať zvyšok života, kým sa vylieči toto chronické ochorenie. Udržiavacia terapia sa vykonáva v dvoch kľúčových oblastiach:

  • dodržiavanie diéty zamerané na zvýšenie hladiny cukru v krvi,
  • užívanie hormónov alebo liekov znižujúcich cukor na reguláciu metabolizmu uhľohydrátov.

Pri cukrovke typu 1 sa nazýva závislosť od inzulínu a bez inzulínovej liečby sa nemôžete vyhnúť.

V druhom prípade (cukrovka nezávislá od inzulínu) sa hlavný dôraz kladie na stravu a užívanie liekov, ktoré znižujú cukor. Inzulínová terapia je predpísaná pre neúčinnosť použitia liekov, ktoré znižujú hladinu cukru, rozvoj ketoacidózy a predkomatívny stav. Inzulínová terapia sa tiež vykonáva v prítomnosti sprievodných patológií (zlyhanie pečene a obličiek, tuberkulóza, chronická pyelonefritída)..

Výroba inzulínu

Je to inzulínový hormón peptidovej povahy. Molekula je tvorená dvoma polypeptidovými reťazcami. Prvý z nich (A) obsahuje 21 zvyškov aminokyselín, druhý (B) - 30 zvyškov. Reťaze sú vzájomne prepojené dvoma disulfidovými mostíkmi.

Hlavnou úlohou hormónu je regulovať metabolizmus uhľohydrátov. Hormón zvyšuje prenos glukózy bunkovými membránami a ich využitie v tkanivách a podporuje transformáciu na glykogén v pečeni. Inhibuje tiež rozklad glykogénu na glukózu a jeho syntézu z aminokyselín a mastných kyselín..

Okrem uhľohydrátov sa hormón zúčastňuje aj na metabolizme bielkovín a tukov..

Prvýkrát v ľudskej anamnéze sa diabetes snažil liečiť v roku 1922 hormónom izolovaným z pankreasu teliat. Experiment bol úspešný pri druhom pokuse.

V súčasnosti sa používajú dve metódy priemyselnej výroby liekov pre diabetikov:

  • enzymatická liečba prasačieho inzulínu,
  • genetické inžinierstvo.

Hormón u ošípaných sa líši od človeka iba jednou aminokyselinou - namiesto treonínu je prítomný alanín. Preto, aby sa získala ľudská štruktúra, uskutoční sa chemická modifikácia krmiva pre zvieratá. Počas chemickej reakcie sa alanín štiepi a pridá sa treonín.

Pri metóde genetického inžinierstva sa na uvoľnenie produktu používajú geneticky modifikované mikroorganizmy (baktérie, kvasinky). Na výrobu tohto typu inzulínu existujú dve možnosti..

  1. Prvá možnosť spočíva v použití dvoch kmeňov mikroorganizmu. Každý z kmeňov syntetizuje jedno vlákno molekuly DNA. Potom sa spoja dva reťazce, po ktorých sa z roztoku uvoľnia aktívne formy inzulínu.
  2. Podstatou druhej možnosti je, že mikroorganizmus najskôr produkuje proinzulín. Po enzýmovej liečbe sa proinzulín zmení na aktívny hormón.

V inzulínových prípravkoch, ak neboli správne vyčistené, môžu byť prítomné rôzne nečistoty, ktoré môžu spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky..

Takéto nečistoty zahŕňajú proinzulín, proteíny, glukagón atď. Moderné čistiace technológie, ak sú dodržané, umožňujú výrobu vyčistených (jednošpičkových) a vysoko čistených (jednozložkových, kryštalizovaných) inzulínov.

Trvanie klasifikácie expozície

Podľa tohto kritéria sa inzulínové prípravky rozlišujú:

ultrakrátka akcia (UKD),

  • krátke cd),
  • médium (DM),
  • dlhá (DD),
  • kombinovaná akcia.

Ako viete, sekrécia inzulínu sa zvyčajne líši, t.j. počas dňa je produkovaná nerovnomerne. Existujú pozadia (bazálna) a stimulovaná produkcia hormónov. Bazálny je taký, ktorý existuje v tele bez vplyvu vonkajších stimulov na uvoľňovanie hormónu, napríklad príjem glukózy. Jeho úlohou je, že znižuje:

  • uvoľnenie bazálnej glukózy v pečeni,
  • cukor nalačno,
  • hladina voľných mastných kyselín.

Drugs CD a UKD nahradzujú inzulín, ktorý vylučuje pankreas v reakcii na externý stimul. Drogy DM a DD vytvárajú sekréciu pozadia. Kombinované lieky kombinujú obidva účinky.

UKD inzulín

Pri subkutánnom podaní (s / c) prípravku UCD sa účinok redukujúceho cukru objavuje rýchlo, v priemere po štvrťhodine. Hormón dosiahne svoj vrchol v priebehu jednej až troch hodín. Trvanie akcie nepresiahne päť hodín. Tieto lieky zahŕňajú inzulín lyspro, aspart, glulizín.

Lizpro je DNA rekombinantný analóg ľudského hormónu získaný prešmykom dvoch aminokyselín v molekule. Predáva sa pod ochrannou známkou Humalog..

Aby sa získal aspart, prolínová aminokyselina sa odstráni a namiesto toho sa vloží kyselina asparágová. Liek sa predáva pod názvom NovoRapid Penfill atď..

Pri výrobe glulizínu je aspargin (aminokyselina) nahradený aminokyselinou lyzínom a lyzínom v inej polohe kyselinou glutámovou. Ochranná známka - „Apidra“.

Inzulín UCD môžete použiť bezprostredne pred jedlom.

Inzulínové cd

Tieto inzulíny sa tiež nazývajú rozpustné, pretože sú to neutrálne pH tlmivé roztoky (6 - 6). Spravidla sa používajú v nemocnici, keď je potrebné rýchlo znížiť obsah glukózy v diabetickom kóme a predkom, ako aj pri stanovení optimálnej dávky pre pacienta..

Výsledok subkutánnej injekcie nastane po 30 minútach, účinok dosiahne svoju maximálnu hodnotu po 120 minútach, trvá asi šesť hodín. CD lieky sa tiež podávajú intravenózne a intramuskulárne. Rozpustné inzulíny sa vyrábajú v týchto typoch:

ľudské genetické inžinierstvo,

  • ľudský polosyntetický,
  • bravčové jednozložkové.
  • Prvý typ zahŕňa Humulin Regular, atď..

Medzi polosyntetické výrobky patrí biosulin R atď..

Zoznam jednozložkových prípravkov z bravčového mäsa obsahuje Actrapid MS atď..

Inzulínová cukrovka

Absorbujú sa pomalšie ako predchádzajúce lieky, a preto majú dlhšiu expozíciu. Terapeutický účinok po podaní sa prejaví približne za 90 - 120 minút, trvá od 8 do 12 hodín.

Tieto prípravky obsahujú uhlopriečok - protamín (proteín získaný z rybieho mlieka) alebo zinok. NPH-inzulín (izofán, neutrálny Hagedorn protamín) je suspenzia protamínu a inzulínu.

Izulínový inzulín je ľudský polosyntetický prípravok, ktorý sa získava metódami genetického inžinierstva, ako aj bravčové mäso. Drogy sa predávajú pod takými značkami: „Monodar B“, „Gansulin N“, „Biosulin N“ atď..

Suspenzia zlúčeniny inzulín-zinok sa dá kúpiť pod názvom "Monotard MS"..

Inzulín DD

Patria sem glargín (Lantus) a detemir (Levemir Penfill atď.).

Glargin sa získava dvoma transformáciami molekuly hormónu. V reťazci A je aspargin v pozícii 21 nahradený glycínom, v reťazci B sa arginínové zvyšky viažu na C-koniec.

Detemir sa vyrába rekombinantnou biotechnológiou DNA s použitím jednobunkových mikroskopických húb z triedy sacharomycet.

Expozícia týmto liekom môže trvať 36 hodín. Účinok začína po aplikácii po 4 až 8 hodinách.

Tieto lieky nemajú výrazný vrchol účinku, t.j. časové obdobie, kedy je v krvi pacienta pozorovaná maximálna koncentrácia hormónu. Podobný účinok sa dosiahne uvoľňovaním účinnej látky do krvi konštantnou rýchlosťou.

Takéto lieky sú výhodné v tom, že poskytujú glykemickú kontrolu počas dňa v dôsledku jednej injekcie. K dispozícii sú suspenzné lieky, ktoré sa podávajú intramuskulárne alebo subkutánne..

DD lieky sa nepoužívajú, keď je pacient v predkom alebo kóme. Majú kyslé pH, takže ich nemožno používať s liekmi CD, ktoré majú neutrálnu kyslosť.

Kombinované prípravky

Lieky sú suspenzie, ktoré pozostávajú z inzulínu CD a cukrovky. Táto kombinácia vám umožňuje urobiť jednu injekciu, ak je potrebné použiť dva typy liekov.

Dvojfázové lieky majú hypoglykemický účinok tridsať minút po injekcii pod kožu. Trvanie účinku je dvadsať hodín. Tieto lieky sa predávajú pod názvom „Biogulin 70/30“ atď..

Pomocné komponenty

Inzulínové prípravky obsahujú okrem účinnej látky rôzne pomocné prvky. Nemajú terapeutický, ale technologický význam..

Tie obsahujú:

  • prolongators,
  • antimikrobiálne zložky,
  • stabilizátory.

Prvé sú navrhnuté na predĺženie trvania aktívnej zložky.

Antimikrobiálne látky predlžujú životnosť lieku a bránia rozvoju mikroorganizmov.

Stabilizátory udržiavajú hladinu kyseliny konštantnú.

Komplex použitých ďalších látok nie je rovnaký v rôznych prípravkoch.

Inzulín poskytuje neoceniteľnú pomoc diabetikom. Musí sa však správne uplatňovať. Dávkovanie lieku vykonáva lekár s prihliadnutím na individuálne charakteristiky stavu pacienta (hladina glukózy, fyzická aktivita osoby, príjem kalórií, reakcia tela na inzulín atď.). Predávkovanie liekom je nebezpečné, pretože obsah glukózy v krvi sa môže prudko znížiť, v dôsledku čoho hrozí riziko, že dôjde k hypoglykemickej kóme.

Ďalšie informácie o produkcii inzulínu možno získať z videa..

Naučíte sa, ako robiť injekcie inzulínu z videa..

Inzulín s krátkodobým účinkom: mechanizmus účinku, typy liekov, spôsob aplikácie

Inzulínové prípravky sú súčasťou komplexnej liečby cukrovky typu 1 a typu 2, ktorá je závislá od inzulínu a je na inzulíne náročná. Jednou z nebezpečných komplikácií tejto choroby je hyperglykemická kríza. Krátkodobo pôsobiaca inzulínová substitučná terapia vám umožňuje udržiavať normálnu hladinu glukózy v krvi a vyhnúť sa závažným následkom.

Mechanizmus akcie

Poruchy metabolizmu spôsobujú narušenie procesov absorpcie a vylučovania glukózy. Normálne slúži ako zdroj energie pre telo. Inzulín je hormón pankreasu, ktorý sa podieľa na distribúcii a transporte glukózy. Pri diabete ho endokrinný systém nedokáže vytvoriť v dostatočnom množstve..

Syntetický inzulín s krátkodobým účinkom bol vyvinutý asi pred 20 rokmi. Analóg ľudského hormónu sa získava dvoma spôsobmi. Prvým je genetické inžinierstvo: syntéza geneticky modifikovaných baktérií a tvorba hormónu z proinzulínu z nich odvodeného. Druhý - výroba hormónu na báze živočíšneho inzulínu - bravčového alebo hovädzieho dobytka.

Po podaní sa krátky inzulín viaže na receptory na bunkovej membráne a potom vstúpi. Hormón aktivuje biochemické procesy. Toto je zvlášť zrejmé v inzulín-dependentných bunkách pečene, tukového tkaniva a svalového tkaniva..

Inzulín reguluje metabolizmus, ovplyvňuje hladinu cukru v krvi. Hormón sa podieľa na pohybe glukózy bunkovou membránou, podporuje premenu cukru na energiu. Glykogén sa tvorí z glukózy v pečeni. Tento účinok inzulínu vedie k zníženiu hladiny glukózy v krvi, čo bráni progresii cukrovky a výskytu hyperglykémie.

Trvanie absorpcie a pôsobenie inzulínu závisí od miesta vpichu, dávky a koncentrácie roztoku. Proces tiež ovplyvňuje krvný obeh a svalový tonus. Účinok liekov závisí od individuálnych charakteristík každého pacienta.

Zavedenie inzulínu umožňuje diabetikom kontrolovať telesnú hmotnosť, aktivovať metabolizmus tukov, zabrániť vzniku komplikácií kardiovaskulárneho a nervového systému..

Druhy inzulínových prípravkov

Inzulínové prípravky sa líšia v závislosti od trvania absorpcie z podkožného tkaniva a účinku. Dlhé inzulíny dokážu normalizovať koncentráciu glukózy v krvi do 1-1,5 dňa simuláciou bazálneho hormónu, ktorý nesúvisí s príjmom potravy..

Podobný účinok majú lieky so stredne dlhým trvaním. Ich účinok sa pozoruje po 1–4 hodinách a trvá približne 12–16 hodín.

Krátkodobo pôsobiaci inzulín znižuje koncentráciu glukózy v krvi a napodobňuje uvoľňovanie hormónu spojeného s príjmom potravy. Zavádza sa pol hodiny pred jedlom. Činidlá s veľmi krátkou dobou účinku majú veľmi rýchly účinok.

Charakteristika inzulínových prípravkov v závislosti od trvania účinku
vyhliadkaNázvy liečivNástup účinku po podaní (minúty)Vrcholová aktivita po injekcii (hodiny)Akcia (hodiny)
ultrakrátkychHumalog, Apidra5-200,5-23-4
KrátkyActrapid NM, Humulin R, Insuman30-402-46-8
strednáProtafan NM, Insuman60-904-1012-16
dlhoLantus, Levemir60-120-16-30

Krátky inzulín môže byť geneticky upravený (Actrapid NM, Rinsulin R, Humulin Regula), polosyntetický (Humudar R, Biogulin R) alebo bravčové (Actrapid MS, Monosuinsulin MK).

Inštrukcie na používanie

Lekár určí typ a dávkovanie lieku, pričom zohľadní individuálne vlastnosti pacienta, vek, indikácie a povahu choroby. Pred použitím inzulínu si prečítajte tento návod. Krátke inzulíny možno predpísať ako monoterapiu alebo v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi liekmi.

Denná dávka krátkodobo pôsobiaceho inzulínu pre dospelých je 8 - 24 jednotiek, pre deti - nie viac ako 8 jednotiek. V dôsledku zvýšeného uvoľňovania rastového hormónu do krvi sa zvyšuje dávka pre dospievajúcich. Pacient môže nezávisle vypočítať dávku. 1 dávka hormónu pozostáva z dávky potrebnej na asimiláciu chlebovej jednotky a dávky na zníženie koncentrácie glukózy v krvi. Obe zložky sa rovnajú nule. U diabetikov s nadváhou sa koeficient znižuje o 0,1, pri nedostatočnej hmotnosti sa zvyšuje o 0,1. Dávka 0,4 - 0,5 U / kg sa počíta pre pacientov s novodiagnostikovanou cukrovkou 1. typu. V závislosti od typu lieku možno predpísať 1 až 6 injekcií za deň.

Dávku je možné upraviť. Jeho zvýšenie je potrebné pri individuálnej rezistencii na hormón v kombinácii s kortikosteroidmi, antikoncepčnými prostriedkami, antidepresívami a niektorými diuretikami..

Liek sa podáva pomocou špeciálnej inzulínovej striekačky alebo pumpy. Takéto zariadenie umožňuje, aby sa postup uskutočňoval s maximálnou presnosťou, čo sa nedá urobiť pomocou konvenčnej striekačky. Bez sedimentu sa môže pridať iba číry roztok..

Inzulín s krátkodobým účinkom sa podáva 30–40 minút pred jedlom. Po injekcii jedlo nevynechajte. Podávanie po každej podanej dávke by malo byť rovnaké. 2-3 hodiny po užití hlavného jedla musíte mať desiatu. Pomôže to udržať hladiny glukózy v krvi..

Na urýchlenie procesu absorpcie inzulínu by sa mala vybraná oblasť pred injekciou mierne zahriať. Miesto vpichu nemožno masírovať. Injekcia sa podáva subkutánne do brušnej dutiny.

Pri zvyšovaní koncentrácie cukru v krvi je potrebná ďalšia dávka inzulínu, bez ohľadu na predpísaný priebeh.

Odporúčaná dávka glukózového inzulínu
Koncentrácia cukru (mmol / l)10jedenásť12trinásť14pätnásťšestnásť
Dávka (U)1234567

Špeciálne skupiny pacientov

Inzulín s krátkodobým účinkom sa často používa u športovcov podieľajúcich sa na kulturistike. Účinok lieku je ekvivalentný účinku anabolických látok. Krátky inzulín aktivuje transport glukózy do všetkých buniek tela, najmä do svalového tkaniva. Prispieva to k zvýšeniu a udržaniu svalového tonusu. V takom prípade lekár nastaví dávku individuálne. Priebeh prijímania trvá 2 mesiace. Po 4-mesačnej prestávke môžete liek zopakovať.

Pri obsahu glukózy 16 mmol / l nie je možné vykonávať ťažké fyzické cvičenie. Ak ukazovatele neprekročia 10 mmol / l, športové športy naopak pomôžu znížiť koncentráciu cukru.

Niekedy, s nedostatkom sacharidov v konzumovaných potravinách, telo začne využívať zásoby tukového tkaniva ako zdroj energie. Keď sa rozdelí, uvoľňujú sa ketónové telieska nazývané acetón. V prípade vysokej hladiny glukózy v krvi a prítomnosti ketónov v moči potrebuje pacient ďalšie podávanie krátkeho inzulínu - 20% dennej dávky. Ak po 3 hodinách nezaznamenáte žiadne zlepšenie, injekciu opakujte.

Diabetici so zvýšenou telesnou teplotou (až do +37 С) musia vykonávať glukometriu a užívať inzulín. V priemere sa denná dávka zvyšuje o 10%. Pri teplotách do +39 ° C sa denná dávka zvyšuje o 20–25%. Pod vplyvom vysokej teploty sa inzulín rýchlo ničí, a preto je možný výskyt hyperglykémie. Denná dávka by mala byť rovnomerne rozdelená a podávaná v intervale 3 až 4 hodiny.

Vedľajšie účinky

Tvorba protilátok proti inzulínu môže viesť k zvýšenej reakcii interakcie s proteínmi. To spôsobuje inzulínovú rezistenciu. Hormonálna rezistencia sa často pozoruje pri podávaní prasačieho alebo hovädzieho inzulínu.

Krátkodobo pôsobiace lieky majú zriedkavo vedľajšie účinky. Alergické reakcie sa zvyčajne vyskytujú vo forme svrbenia kože, sčervenania. Niekedy je zaznamenané podráždenie v mieste vpichu..

Pri predávkovaní alebo nesprávnom použití krátkeho inzulínu je možný hypoglykemický syndróm, ktorý sa vyznačuje prudkým poklesom hladiny glukózy v krvi. Príznaky hypoglykémie: závraty, bolesti hlavy, akútny hlad, rýchly srdcový rytmus, zvýšené potenie, úzkosť a podráždenosť. Ak chcete odstrániť príznaky, musíte vypiť roztok glukózy, po 15-20 minútach - vezmite porciu obsahujúcu dostatočné množstvo bielkovín a uhľohydrátov. Nechoďte do postele: to môže spustiť hypoglykemický kóma.

Krátkodobo pôsobiaci inzulín rýchlo a efektívne normalizuje hladinu glukózy v krvi. Takáto substitučná terapia umožňuje diabetikom žiť v plnej sile a predchádzať možným komplikáciám..

Predklinické štúdie analógov inzulínu Text vedeckého článku v odbore „Základné lieky“

Výpis vedeckého článku o základnom lekárstve, autor vedeckej práce - A. Spasov, M. P. Voronková, N. I. Cheplyaeva, I. A Proskurina.

Metodické a metodologické prístupy použité v predklinickom štúdiu analógov genetického inžinierstva ľudského inzulínu.

Podobné témy vedeckých prác v základnom lekárstve, autorom vedeckej práce je A. A. Spasov, M. P. Voronková, N. I. Cheplyaeva, I. A Proskurina.

PRECLINICKÉ ŠTÚDIE IZOLINOVÝCH ANALOGOV

Metodické a metodologické aspekty sa môžu použiť v experimentálnej štúdii amplitúdy inzulínu pomocou genetického inžinierstva

Text vedeckej práce na tému „Predklinické štúdie analógov inzulínu“

PREDKLINICKÉ ŠTÚDIE ANSULINOVÝCH ANALÓGOV

A. A. Spasov1, M.P. Voronkova1, N.I. Cheplyaeva1, I.A. Proskurina2

Štátna rozpočtová inštitúcia vysokoškolského vzdelávania „Volgogradská štátna lekárska univerzita“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Volgograd, [email protected] 2 Federálna štátna rozpočtová inštitúcia „Vedecké stredisko pre odborné znalosti lekárskych aplikácií“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Súhrn: Sú prezentované metodologické a metodologické prístupy použité v predklinickom štúdiu analógov génového inžinierstva ľudského inzulínu..

Kľúčové slová: inzulín, experimentálne štúdie, diabetes.

PRECLINICKÉ ŠTÚDIE IZOLINOVÝCH ANALOGOV A.A. Spasov, M. P Voronkova, N.I. Cheplyaeva, I.A. Proskurina Abstrakt: Metodické a metodologické aspekty môžu byť použité v experimentálnej štúdii analógu inzulínu s genetickým inžinierstvom. Kľúčové slová: inzulín, experimentálna štúdia, diabetes mellitu

Napriek významnému arzenálu moderných inzulínových prípravkov používaných pri liečbe diabetes mellitus sa aktívne vykonávajú predklinické a klinické štúdie nových inzulínových prípravkov, ktoré umožňujú synchronizáciu postprandiálnej koncentrácie glukózy a maximálny účinok parenterálneho inzulínu [1]..

V súlade s odporúčaniami WHO a Medzinárodnej diabetologickej federácie je žiaduce používať na liečbu pacientov s diabetes mellitus geneticky upravený ľudský inzulín alebo jeho analógy [2]. Problém získania vysoko purifikovaného geneticky modifikovaného inzulínu bol vyriešený použitím viacstupňovej gélovej filtrácie a iónomeničovej chromatografie, v dôsledku čoho sa obsah nečistôt v moderných jednozložkových inzulínoch neurčil použitím moderných citlivých metód a je menší ako 1 ppm. Profily ľudského inzulínu skonštruovaného ľudským inzulínom a ľudského inzulínu pankreasu získané pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sú rovnaké [3]..

Prípravky geneticky upraveného ľudského inzulínu však nie sú schopné zabezpečiť čo najbližšiu možnú imitáciu endogénnej sekrécie inzulínu, čo viedlo k vytvoreniu geneticky upravených analógov ľudského inzulínu (analógov inzulínu), ktoré sa líšia v aminokyselinovej sekvencii, ale vo farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostiach, ktoré spĺňajú túto požiadavku [ 1]. Medzi inzulínovými analógmi sa študujú pôvodné lieky (s modifikáciou aminokyselín a aminokyselinová sekvencia) a bioanalógy (zodpovedajúce termínu „reprodukované“ pre lieky získané chemickou syntézou). Je potrebné poznamenať, že

algoritmus na predklinické štúdium bioanalogov inzulínu sa môže mierne znížiť v dôsledku dostupnosti údajov z literatúry o štúdiu biologickej aktivity, toxicity, imunogenicity, alergenicity pôvodných liekov.

1. Predklinické štúdie pôvodných analógov inzulínu sa vykonávajú v plnom rozsahu..

Pokiaľ ide o lieky získané biotechnologickým spôsobom, hlavnými dokumentmi regulujúcimi objem, návrh a postup pokusov na štúdium bezpečnosti farmakologických látok získaných na základe biotechnológie sú usmernenia schválené Federálnou službou pre dohľad nad verejným zdravím Ruskej federácie a Federálnym strediskom pre zdravie a sociálny rozvoj Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska [4]. ], smernice Európskej únie [5, 6] a GOST „Normy kvality liekov“ [6].

2. Bioanalog inzulínu (reprodukovaný) sa môže študovať v skrátenom programe.

Predbežným krokom pred začatím predklinickej štúdie biologických testov na inzulín je analýza údajov z literatúry z predchádzajúcich štúdií. Prítomnosť podrobného preskúmania výsledkov predklinických štúdií umožní vedecky zdôvodniť výskumný protokol rozvinutého bioanalogu..

Na posúdenie účinnosti a bezpečnosti každého nového inzulínového prípravku je potrebných množstvo povinných predklinických štúdií, vrátane porovnania hypoglykemického účinku nárokovaného lieku s porovnávacím liekom, ktorého použitie je v Ruskej federácii povolené skôr. V tomto prípade by porovnávacie liečivo malo-

ani čistenie, trvanie účinku, spôsob podania striktne nezodpovedá študovanému liečivu. Biologická aktivita skúmaného inzulínového prípravku sa hodnotí porovnaním veľkosti jeho hypoglykemického účinku so štandardnou vzorkou inzulínu v súlade s požiadavkami štátneho liekopisu [8]..

2.1. Stanovenie citlivosti zvierat na štandardnú vzorku inzulínu

Pokus sa uskutočňuje na rôznych druhoch zvierat (potkany, myši, psy, králiky). Zvieratá sú vopred vystavené 8 až 12 hodinám nedostatku potravy s voľným prístupom k vode. Roztok štandardnej vzorky inzulínu sa podáva subkutánne raz rýchlosťou 0,5 U / kg telesnej hmotnosti zvieraťa. Potom sa odoberú vzorky krvi (napríklad okrajová ušná žila u králikov alebo chvostová žila u potkanov), v ktorej sa stanoví kvantitatívny obsah glukózy (napríklad metódou glukózoxidázy). Rozsah hypoglykemického účinku sa odhaduje na základe stupňa zníženia plochy pod krivkou „glukóza - čas“ podľa A.V. Drevalya [9].

2.2. Stanovenie biologickej aktivity študovaného inzulínového prípravku a porovnávacieho liečiva

Na tento účel sa použijú dve skupiny zvierat (n = 10), z ktorých jedna sa podáva testovaná vzorka subkutánne, a druhá porovnávacia látka v rovnakej dávke 0,5 U / kg (s predbežným stanovením počiatočnej koncentrácie glukózy v krvnej plazme). Potom sa odoberajú vzorky krvi v rôznych časových intervaloch, ktoré sa určujú na základe trvania účinku porovnávaného liečiva a očakávaného trvania študovaného bioanalógu a vypočíta sa zníženie koncentrácie glukózy v plazme v porovnaní s počiatočnými hodnotami v každej skupine. Odporúča sa vykonať krížový experiment 5 dní po predchádzajúcej štúdii s nahradením podávaných liekov (inzulín sa podáva kontrolnej skupine, kontrolná vzorka sa podáva experimentálnej skupine). Uskutočňuje sa utratenie zvierat, pri ktorom sa zaznamená výrazná hypoglykemická aktivita sprevádzaná záchvatmi..

2.3. Štúdium dynamiky hypoglykemického účinku študovaného inzulínového prípravku

Experimenty sa uskutočňujú napríklad na králikoch činčích s hmotnosťou 3,0 až 3,5 kg na lačno (odobratie potravy sa uskutoční 12 až 18 hodín pred pokusom, prístup k vode je voľný). Krv sa odoberá z okrajovej ušnej žily na stanovenie koncentrácie glukózy v krvi. Skúšobné vzorky sa vložia do

dávka 0,5 IU / kg subkutánne do kohútika. Vzorky na stanovenie koncentrácie glukózy sa odoberajú pred podaním a potom v rôznych intervaloch.

2.4. Porovnávacia štúdia účinnosti študovaného inzulínového prípravku a porovnávacieho lieku

Experiment sa uskutočňuje na akomkoľvek experimentálnom modeli diabetes mellitus 1. typu, zatiaľ čo trvanie podávania testovaného inzulínového prípravku a porovnávacieho liečiva je najmenej 21 dní. Na tento účel sa používajú ako polygénne spontánne zvieracie modely (myši s cukrovkou bez obezity), oligogénne zvieracie modely (bio-šľachtiteľské potkany, chudé potkany Long-Evans Tokushima atď.), Ako aj indukované modely cukrovky využívajúce cytotoxíny (streptozotocín, alloxan). ) [10]. Napríklad u potkanov s experimentálnym diabetes mellitus indukovaným streptozotocínom sa experimenty uskutočňujú na samcoch potkanov s hmotnosťou 200 až 250 g. Všetkým potkanom, okrem neporušenej skupiny, sa injekčne podá streptozotocín (raz, intravenózne, v dávke 50 mg / kg, v citráte). pufor pH 4,5). Po 72 hodinách sa zmeria koncentrácia glukózy v krvi a v ďalšom experimente sa pripraví sada krýs s koncentráciou glukózy 12 až 15 mmol / l, ktoré sa rozdelia do skupín podľa študovaného liečiva (celkom 2 experimentálne skupiny, nepočítajú sa intaktné potkany). Študovaný biologický dialóg a porovnávacie liečivo sa podávajú subkutánne (v dávke 0,5 U / kg), počínajúc 3. dňom po injekcii streptozotocínu pre 21. deň. Dávkový režim závisí od očakávaného trvania účinku a od predbežných štúdií.

Koncentrácia glukózy v krvi a moči u potkanov všetkých experimentálnych skupín sa stanoví metódou glukóza-oxidáza na lačný žalúdok 1, 7, 14, 21 dní po začiatku podávania liečiva. Koncentrácia glykozylovaného hemoglobínu sa stanoví pomocou štandardných súprav spočiatku v dňoch 14 a 21 po podaní liečiva. Koncentrácia ketónových teliesok v moči sa stanoví pomocou testovacích prúžkov na lačný žalúdok 1, 7, 14, 21 dní po začiatku podávania liečiva. Stanovenie telesnej hmotnosti všetkých pokusných zvierat sa uskutoční na začiatku (7 dní pred podaním cytotoxínu), ako aj na 14., 21. deň po začiatku podávania liečiva. Stanovenie spotreby potravy a vody sa uskutoční na začiatku (7 dní pred podaním cytotoxínu), ako aj na 14. a 21. deň po podaní streptozotocínu. Testovaná glukózová záťaž je produkovaná 14. a 21. deň po začiatku podávania liečiva. 8-12 hodín pred orálnym testom na glukózu, potkany majú obmedzený prístup k potrave, keď

voľný prístup k vode. 1 hodinu pred experimentom sa pokusné zvieratá podrobia subkutánnemu podávaniu študovaných liekov. Kontrolná skupina zvierat, ktorým sa injikovalo rozpúšťadlo v rovnakom objeme. Potom sa uskutoční orálne podávanie glukózy v dávke 3 g / kg. Vzorky krvi na stanovenie koncentrácie glukózy v krvnej plazme sa odoberajú pred podaním, pred podaním glukózy, 30 minút po podaní a potom počas dvoch hodín v 30 minútových intervaloch. Koncentrácia glukózy v krvi sa stanoví vyššie uvedenou metódou. Miera využitia glukózy z krvného riečišťa sa odhaduje na základe stupňa zníženia plochy pod krivkou koncentrácie glukózy [9]..

2.5. Ďalšie štúdie in vitro

Štúdia in vitro je žiaduca na komplexné vyhodnotenie akýchkoľvek rozdielov medzi študovaným liekom a referenčným liekom. V tomto prípade sa študujú korelačné interakcie medzi väzbou inzulínového prípravku na inzulínové receptory; stupeň aktivácie 2 dráh postreceptorovej interakcie: metabolická dráha (vedúca k iniciácii syntézy proteínov, glykogénu, využitiu tuku, ako aj k inhibícii apoptózy, najmä prostredníctvom aktivácie substrátu receptora inzulínu) a mitotická, ktorá podporuje proliferáciu buniek. Fyziologické, metabolické účinky a mitogénna aktivita analógov inzulínu sa hodnotia in vitro pomocou týchto parametrov: interakcia s inzulínovým receptorom (afinita a rýchlosť disociácie s receptorom); afinita a komplexácia s receptorom pre IGF-1 (uskutočňovaná na hepatómových a ľudských osteosarkómových bunkách); mitogénna aktivita (vykonáva sa na bunkách vaječníka čínskeho škrečka) [11]. Metabolická aktivita analógov inzulínu koreluje s afinitou k inzulínovým receptorom a mitogénna koreluje s afinitou k receptorom IGF-1 a rýchlosť disociácie s inzulínovými receptormi a mitogénna aktivita má výraznejšiu koreláciu s afinitou k receptorom IGF-1 ako s rýchlosťou disociácie s inzulínové receptory.

2.6. Farmakokinetické štúdie

Predpokladá sa, že relatívne farmakokinetické vlastnosti analógu inzulínu a porovnávacieho lieku sa určia v prierezovej štúdii s jediným subkutánnym podávaním liekov. Analóg inzulínu a porovnávacie liečivo sa podáva samcom a samcom potkanov a / alebo králikom (n = 30) raz subkutánne v dávke 0,2 alebo 200 U / kg. V rôznych intervaloch sa vykonáva odber vzoriek na stanovenie farmakokinetických parametrov a zmien v koncentrácii glukózy v krvnej plazme.

V tomto prípade sa hodnotí závažnosť a trvanie poklesu koncentrácie glukózy v plazme a variabilita koncentrácie liečiv v krvnej plazme v priebehu času (do 2 hodín po ich jednorazovom podaní) AUC ako hlavný koncový bod a C, T, T „. Vyhodnotí „max“ max “1/2

klírens a distribučný objem pri použití rôznych dávok testovaných liekov v závislosti od pohlavia zvieraťa.

2.7. Toxikologické štúdie

2.7.1. Pretože výroba geneticky modifikovaných ľudských inzulínov a ich analógov sa uskutočňuje pomocou kultivovaných mikroorganizmov, endotoxíny sa vždy nachádzajú v konečnom produkte. Preto je hodnotenie koncentrácie endotoxínov povinné pri vykonávaní toxikologických štúdií v súlade s požiadavkami Všeobecnej liekopisnej monografie 42-0062-07 - ukazovateľ „obsah bakteriálnych endotoxínov“ by nemal prekročiť 0,25 U / ml. Všetky metódy na hodnotenie koncentrácie endotoxínov sú založené na meraní stupňa aktivácie enzýmového systému, aj keď metódy na meranie jeho aktivity sa môžu líšiť. Koncentráciu endotoxínu je možné určiť odhadom množstva spracovaného substrátu (prírodného alebo umelého) za dané časové obdobie: analýzy koncových bodov. Môže sa tiež určiť odhadom času potrebného na spracovanie určitého množstva substrátu (presnejšie stanovením rýchlosti tohto spracovania): kinetické analýzy. Na tento účel je možné použiť test LAL (lyzát krabieho kraba amoebocyte), pretože táto metóda umožňuje vykonávať postupnú kontrolu obsahu endotoxínov vo výrobnom procese injekčných prípravkov..

2.7.2. Štúdia akútnej toxicity sa uskutočňuje na bielych myšiach, samcoch s hmotnosťou 19 - 21 g alebo potkanoch (180 - 200 g). Prípravky analógov inzulínu sa podávajú rýchlosťou 25; päťdesiat; 100; 200 a 400 ks / kg subkutánne v objeme 0,5 ml (rozpúšťadlo - fyziologický roztok). Keď sa podávajú liečivá, zvieratá nie sú vystavené nedostatku potravy a kvôli zníženiu špecifického účinku inzulínu sa zvieratám injikuje 0,5 ml 10% roztoku dextrózy (intraperitoneálne) súčasne s injekciou študovaného inzulínového prípravku. Obdobie pozorovania zvierat je 14 dní. Kvantitatívne parametre akútnej toxicity liekov so špecifikáciou charakteristík potenciálneho nebezpečenstva fatálnej otravy sa počítajú metódou podľa Litchfielda a Wilcoxona..

2.7.3. Štúdia subchronickej toxicity sa vykonáva na potkanoch oboch pohlaví (n = 10). Testované liečivo sa podáva v dávkach 100 PIECES / kg. Používajú sa dávky, ktoré sú výrazne lepšie ako terapeutické. pre-

parata sa podávajú subkutánne počas 30 dní a zabíjajú sa 24 hodín po poslednej injekcii. Počas vizuálneho pozorovania sa zaznamenávajú integrálne ukazovatele: zaznamenáva sa všeobecný stav, vzhľad, prístup k krmivu, zmena telesnej hmotnosti. Hematologické parametre sa určujú v periférnej krvi: červené krvinky, biele krvinky, hemoglobín a koncentrácia glukózy. V krvnej plazme určte: obsah bielkovín, bielkovinových frakcií, kreatinínu, bilirubínu, močoviny a zvyškového dusíka. Vykonáva sa tiež patomorfologická analýza nasledujúcich orgánov: pečeň, obličky, nadobličky, pankreas, slezina, srdce, pľúca..

2.7.4. Lokálny dráždivý účinok sa hodnotí miestnou reakciou v oblasti parenterálneho podávania pokusným zvieratám a reakciou na vpravenie do spojivkového vaku pravého oka morčiat (alebo králikov). 1 - 2 kvapky analógu inzulínu. Do kontrolného vaku ľavého oka sa ako kontrolný liek vleje soľný roztok. Aby sa zabránilo hypoglykémii, pokusným zvieratám sa injekčne podá subkutánne 1 ml 5% roztoku dextrózy súčasne s instiláciami. Stav slizníc očí sa monitoruje najmenej 3 dni, pričom sa porovnáva reakcia na liečivo s reakciou kontrolného roztoku..

2.7.5. imunogenicita Všetky inzulínové prípravky sú do jedného alebo druhého stupňa imunogénne. Okrem toho môže byť farmakodynamika, farmakokinetika a bezpečnosť týchto liekov značne významná

1. Kasatkina EP Súčasné trendy v inzulínovej terapii diabetes mellitus 1. typu // Farmateka. 2003. No. 8, pp. 10-13.

2. Antsiferov M. B., Koteshkova O. M., Orlova E. V. Moderné technológie v liečbe diabetes mellitus 1. typu: dávkovače inzulínu // Ošetrujúci lekár. 2010. Č. 4. S. 48-53.

3. Balabolkin, M.I. Liečba cukrovky a jej neskorých komplikácií: príručka pre lekárov / M.I. Balabolkin, E.M. Klebanova, V.M. Kremin. M.: Medicína. 2005,512 s.

4. Pokyny pre predklinické štúdie liekov. Časť prvá. M.: útes a K.2012. 944 s.

5. Usmernenie o podobných biologických liekoch obsahujúcich proteíny získané z biotechnológií ako účinnej látky - otázky kvality (EMEA / CHMP / 4924/05) 7.2 Usmernenie o podobných biologických výrobkoch (CHMP / 437/04).

6. Téma ICH S6 - Poznámka pre usmernenie k predklinickému hodnoteniu bezpečnosti biotechnologických derivátov (CPMP / ICH / 302/95)

ovplyvňujú rôzne faktory: povaha účinnej látky, nečistoty súvisiace s liekom a jeho výrobným procesom, pomocné látky, stabilita produktu, cesta podania, dávkovací režim atď. Preto v súlade s požiadavkami Európskeho liekopisu [5, 6], Povinná je štúdia imunogenicity študovaných analógov inzulínu, ako aj stanovenie obsahu nečistôt a bakteriálnych endotoxínov. Na vyhodnotenie imunogenicity sa imunizácia uskutočňuje u zvierat (myší) počas 6 týždňov so zvyšujúcimi sa dávkami inzulínu v rozsahu od 10 do 100 ng / ml. Sérum odobraté pred imunizáciou a 5, 10 a 16 dní po poslednej imunizácii sa analyzuje na detekciu protilátok IgG proti inzulínu a IgE..

Ak existujú alarmujúce informácie alebo sa podľa údajov získaných in vitro dá predpokladať prítomnosť testovanej drogy na reprodukčnú toxicitu, špecifické typy toxicity alebo karcinogénne vlastnosti, odporúča sa ich ďalšia štúdia na pokusných zvieratách v súlade s existujúcimi usmerneniami pre lieky [4]..

Schéma predklinického hodnotenia účinnosti a bezpečnosti biologických testov na inzulín sa teda vo všeobecnosti zhoduje so všeobecnými zásadami príslušnej štúdie liekov získaných metódami chemickej syntézy, ale v niektorých parametroch existujú rozdiely v dôsledku špecifík predmetu..

7. GOST 91500.05.001-00 Normy kvality pre lieky.

8. State Pharmacopoeia-11, vydanie 2 // M.: Medicine. 1990. S.176-181.

9. Dreval A.V., Redkin Yu.A., Bogomolov V.V. Vzťah HbA1c a parametre orálneho glukózového tolerančného testu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu // Problémy endokrinológie. M. 2005. Dep. Č. 53913.

10. Srinivasan K., Ramarao P. Zvieracie modely pri výskume cukrovky 2. typu: Prehľad // Indian J. Med. Res. 2007.. Zv. 125. S. 451-472.

11. Kurtzhals P, Schaeffer L., Sorensen A., Kristensen C., Jonassen I., Schmid C., Trueb T. Korelácie väzby receptorov a metabolickej a mitogénnej účinnosti analógov inzulínu určených na klinické použitie // Diabetes. 2000. č. 49. R. 999-1005.